MAPキナーゼカスケードを構成するシグナル分子を標的とした細胞増殖阻害物質の探索
| Project/Area Number |
13218101
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
河野 通明 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00027335)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河野 功 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (20038607)
片岡 貞 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (00082975)
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| Project Period (FY) |
2001 – 2004
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2004)
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| Budget Amount *help |
¥34,700,000 (Direct Cost: ¥34,700,000)
Fiscal Year 2004: ¥9,000,000 (Direct Cost: ¥9,000,000)
Fiscal Year 2003: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥9,100,000)
Fiscal Year 2002: ¥8,000,000 (Direct Cost: ¥8,000,000)
Fiscal Year 2001: ¥8,600,000 (Direct Cost: ¥8,600,000)
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| Keywords | 細胞がん化 / がん化学療法 / ERK-MAPキナーゼ系 / MEK阻害剤 / アポトーシス / Xenograft / チューブリン阻害剤 / 併用療法 / ERK-MAPキナーゼ / チオフラボン誘導体 / チューブリン / 転移 / ポリフェノール / MMP-9 |
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| Research Abstract |
1.ERK-MAPキナーゼ系遮断剤とチューブリン重合阻害剤の併用による抗腫瘍効果増強に関して、ヒト大腸がん由来細胞株(HT29)をヌードマウスに移植したXenogrft系を利用し、ERK-MAPキナーゼ系遮断剤としてはPD184352(MEK阻害剤)、チューブリン重合阻害剤としてはTZT-1027、Vincristine、Navelbineを用いて解析を進めた。その結果、PD184352と各チューブリン重合阻害剤の併用で有意な抗腫瘍効果の増強を認めたが、それは神経毒性が少ないTZT-1027、およびNavelbineとの併用において特に有効であった。
2.各チューブリン重合阻害剤単独、およびPD184352との併用時における抗腫瘍効果の検討より、PD184352と併用する事で各チューブリン重合阻害剤の濃度を単独時の50%以下に減少させても、同程度の抗腫瘍効果が認められる事を見出した。併用群においては体重減少等の毒性が認められなかった事より、上記薬剤の併用は副作用軽減の上からも有効である事が示された。
3.MEK阻害剤とチューブリン重合阻害剤を併用処理した細胞内で、JNKの持続的な活性化、およびTRAIL受容体、DR5の発現亢進を認めた。また、JNK阻害剤処理で上記薬剤併用によるアポトーシス増強効果が消失した。これより、上記薬剤併用によるアポトーシス増強においては、TRAIL系を介したJNKの持続的活性化が重要な役割を果たしている可能性が示唆された。
4.PD184352の難溶性、細胞内での不安定性の改善を目的として、誘導体合成を試みた。すなわち、Cyclopropyl環を解裂してそこに水酸基を導入したところ、溶解性、細胞内での安定性が上昇し、さらにMEK阻害活性も増強される事を確認した。
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Report
(4 results)
Research Products
(16 results)
