| Project/Area Number |
13218117
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
三谷 絹子 獨協医科大学, 医学部, 教授 (50251244)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和賀 一雄 獨協医科大学, 医学部, 講師 (00285917)
牧 和宏 獨協医科大学, 医学部, 助手 (50337391)
中村 裕一 獨協医科大学, 医学部, 講師 (20227896)
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| Project Period (FY) |
2001 – 2004
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2004)
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| Budget Amount *help |
¥41,000,000 (Direct Cost: ¥41,000,000)
Fiscal Year 2004: ¥10,100,000 (Direct Cost: ¥10,100,000)
Fiscal Year 2003: ¥10,100,000 (Direct Cost: ¥10,100,000)
Fiscal Year 2002: ¥10,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000)
Fiscal Year 2001: ¥10,800,000 (Direct Cost: ¥10,800,000)
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| Keywords | inv(12)(p13q13) / TEL / PTPRR / 白血病 / 転写因子 / ドミナント・ネガティブ / STAT3 / UT7 / GM細胞 / 32D細胞 / アポトーシス / inv(12) / ドミナント・ネガティブ効果 / ERK / リン酸化 / 12p13転座 / MEL細胞 / 分化 / mSin3A |
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| Research Abstract |
急性骨髄性白血病に観察されるinv(12)(p13q13)より3'-RACE法を用いて新規キメラ遺伝子TEL/PTPRRをクローニングした。得られたキメラcDNAはTEL遺伝子の第4エクソンにPTPRR遺伝子の第7エクソンが融合していた。PTPRRはTEL転座の相手遺伝子としては初めての受容体型チロシン・ホスファターゼ遺伝子であった。TEL/PTPRR遺伝子から転写されるmRNAには10種類のisoformが存在し、短縮型TELとTEL/PTPRRキメラに翻訳されると考えられた。野生型TELは核内に存在するが、短縮型TELおよびTEL/PTPRRキメラは細胞質内に存在していた。これらの異常分子は野生型TELとヘテロダイマーを形成することにより、その核移行を抑制すると推測された。短縮型TELとTEL/PTPRRキメラには野生型TELに認められるコリプレッサーmSin3Aとの結合能が保存されていた。また、短縮型TELとTEL/PTPRRキメラはETS結合部位に対するDNA結合能および転写抑制能を示さなかったが、野生型TELの転写抑制能をドミナントに阻害した。TEL/PTPRRキメラにはボスファターゼ活性は認められなかった。TEL/PTPRRはGM-CSF依存性に増殖するヒト白血病細胞株UT7/GMをGM-CSF非存在下でも増殖させた。短縮型TELには同様の機能は存在しなかった。さらに、短縮型TELあるいはTEL/PTPRRキメラを発現させたUT7/GM細胞はGM-CSF除去後もSIAT3のリン酸化状態を維持していた。inv(12)型白血病ではがん抑制因子TELが機能的に失活し、STAT3シグナルが恒常的に活性化していると考えられた。
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