| Project/Area Number |
13557152
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 展開研究 |
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| Research Field |
Functional basic dentistry
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
一條 秀憲 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (00242206)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大野田 秀樹 キッセイ薬品工業(株), 創薬研究部, 所長
西頭 英起 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (00332627)
武田 弘資 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (10313230)
松沢 厚 キッセイ薬品工業(株), 創薬研究部, 研究員
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| Project Period (FY) |
2001 – 2002
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2001)
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| Budget Amount *help |
¥6,200,000 (Direct Cost: ¥6,200,000)
Fiscal Year 2001: ¥6,200,000 (Direct Cost: ¥6,200,000)
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| Keywords | ASK1 / ASK2 / MAPキナーゼ / アポトーシス / ストレス |
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| Research Abstract |
本研究計画は、細胞死に共通する分子メカニズムを標的とすることが、口腔組織変性疾患に広く共通する細胞死抑制法の開発、ひいては口腔組織変性疾患治療法ならびに予防法の開発に繋がるとの構想のもと、多種多様な細胞死のシグナル伝達機構として働くことが明らかになりつつあるASK1-MAPキナーゼ系の分子制御機構に着目し、アポトーシス制御法の分子基盤の提供ならびに革新的口腔組織変性疾患治療法の開発・実用化を目指して研究を遂行した。アポトーシスのシグナル伝達におけるASK1-MAPキナーゼ系の機能を中心に解析を行い、以下に列挙する知見を得た。1)ASK1ノックアウトマウスの解析から、ASK1-MAPキナーゼ系がTNFならびに酸化ストレスによって誘導されるJNKとp38の持続的活性化に特異的に必要であること、またTNFならびに酸化ストレスによって誘導されるアポトーシスに必須の分子であることが明らかになった。2)ASK1活性化機構として、新たにASK1同士の強いオリゴマー形成に伴う活性化ループの自己リン酸化の重要性が明らかになった。3)ASK1はその活性化の程度に応じてアポトーシスのみならずケラチノサイトの分化を誘導しうることが明らかになった。さらに、p38MAPキナーゼ阻害剤を用いた実験等から、ASK1による細胞分化誘導は主にp38MAPキナーゼが活性化されることによるものであることが示唆された。4)少なくとも2種類のphosphatase、PP5ならびにCDC25Aがそれぞれ異なるメカニズムによるASK1の抑制性制御機構として機能することが明らかになった。5)ASK1が仲介する新たなシグナル伝達機構として、小胞体ストレスによるアポトーシスが判明した。
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