パーキンソン病の遺伝的背景の解析

• Project/Area Number: 13670668
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 小林 智則 順天堂大, 医学部, 助手 (50266053)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 水野 美邦 順天堂大学, 医学部, 教授 (30049043) ; 森 秀生 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30150634) ; 服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 講師 (80218510)
• Project Period (FY): 2001 – 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2003: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2002: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2001: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
• Keywords: パーキンソン病 / タウ / FTDP-17 / 進行性核上性麻痺 / 皮質基底核変性症 / L266V / PARK2 / Tau / P301L変異 / Parkin / PARK6 / ハプロタイプ / 家族性パーキンソニズム

Research Abstract

タウexon 10-47thの1塩基置換のgenotype frequencyは,日本人集団ではC/C30.2%,C/A50.8%,A/A19.0%であったが,US Caucasianは,Alzheimer病患者集団とPSP患者集団で調べた結果であるがほとんどがC/Cであった.人種の違いによる多型分布の違いと考えられた.タウ遺伝子全体をカバーするハプロタイプH1とH2の頻度を日本人194例で調べた結果,全例でH1/H1の組み合わせであった.これは,欧米での研究でPSP, CBD集団で頻度がより高いとされているハプロタイプである.
タウL266V変異を呈する家系を見出した.剖検脳では前頭側頭葉の萎縮が強く,尾状核の神経細胞脱落,黒質・青斑核の色素脱落が目立つ.その病理学的特徴Pick球様封入体あり.進行性核上性麻庫・皮質基底核変性症それぞれに特徴的なアストロサイト病理所見類似の病理所見を認める.沈着タウは4R29N,3R29N,4R0N,3R0Nが主体であり,RT-PCRによる解析でControlに比べ,わずかにexon-10 containing transcriptの発現が多い傾向にあった.これは,神経変性の結果かもしれない.recombinant tauを用いてmicrotubule assembly促進能の顕著な低下が確認された.
PARK2でPeudo-Autosomal Dominant Inheritanceを呈する2家系を報告したが,社会的背景として,海,山,沼地に隔絶された地形,平家落人伝説を持つ集落ゆえ外界と隔絶された環境で800年間近親婚が続けられたと推定される歴史,近親婚に寛容な日本社会が指摘される.

Research Products

• [Publications] Kobayashi, T et al.: "Pseudo-autosomal dominant inheritance of PARK2 : two families with parkin gene mutations"J.Neurol.Sci.. 207. 11-17 (2003)
• [Publications] Kobayashi, T et al.: "A novel L266V mutation of the tau gene causes frontotemporal dementia with a unique tau pathology"Ann.Neurol.. 53. 133-137 (2003)
• [Publications] Tsuboi, Y et al.: "Clinical and genetic studies of families with the tau N279K mutation (FTDP-17)"Neurology. 59. 1791-1793 (2002)
• [Publications] Kobayashi, T et al.: "Contrasting genotypes of the tau gene in two phenotypically distinct patients with P301L mutation of frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17"J.Neurol.. 249. 669-685 (2002)
• [Publications] 小林智則, 田中茂樹(分担執筆): "慢性疾患ナーシング Nursing Mook"浅野美知恵編,学研,東京. 215 (2002)
• [Publications] Mori H., Motoi Y., Kobayashi T. et al.: "Tau accumulation in a patient with pallidonigroluysian atrophy"Neuroscience Letters. 24. 89-92 (2001)
• [Publications] Kobayashi T., Mori H., Okuma Y. et al.: "Contrasting genotypes of the tau gene in two phenotypically distinct. patients with P301L mutation of frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17"Journal of Neurology. 249(in press). (2002)