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酸化ストレスに基づく膵β細胞障害のシグナル伝達経路の解明

Research Project

Project/Area Number 13671187
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Metabolomics
Research InstitutionOkayama Prefectural University

Principal Investigator

井原 裕  岡山県立大学, 保健福祉学部, 助教授 (50322160)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 長嶋 一昭  京都大学, 医学研究科, 助手 (40324628)
黒瀬 健  京都大学, 医学研究科, 講師 (90264374)
笹川 貴代  岡山県立大学, 保健福祉学部, 講師 (10254567)
Project Period (FY) 2001 – 2002
Project Status Completed (Fiscal Year 2002)
Budget Amount *help
¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000)
Fiscal Year 2002: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2001: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Keywords2型糖尿病 / 酸化ストレス / 膵β細胞 / インスリン / TSC-22 / clusterin / アポトーシス / 転写因子 / 遺伝子変異 / TGF-β
Research Abstract

2型糖尿病GKラットおよび対照Wistarラット膵ラ氏島RNAを用い、蛍光differential displayにより2型糖尿病の膵β細胞で特異的に発現が変化する遺伝子、TSC-22(TGF-β-stimulated clone22)、clusterinおよび未知遺伝子WG126を単離しその機能解析を行った。過酸化水素負荷を行ったマウスインスリノーマ由来細胞株MIN6細胞ではTSC-22の発現が増強し、clusterin、WG126の発現が減弱しており、これらは酸化ストレス関連遺伝子であると、考えられた。そこで、これら遺伝子の発現をテトラサイクリンにより発現誘導可能な(テトラサイクリン濃度0μg/mlで遺伝子発現誘導可能な)Tet-off-MIN6細胞を構築した。TSC-22を発現誘導させたTet-off-MIN6(TSC-tetMIN)では、インスリン遺伝子の発現が減少しインスリン含有量が減少した。さらにテトラサイクリン濃度0の時間が72時間以上になるとアポトーシスが誘導された。すなわち、TSC-22はインスリン遺伝子の発現を抑制するが、TSC-22の発現が一定量以上になるとアポトーシスを誘導することが明らかとなった。clusterinを発現誘導させたTet-off-MIN6(clus-tetMIN)では、細胞増殖が増強していた。また、70%膵摘除を行ったラットで検討したところ、このラットの残存膵ではclusterinの発現が増強しており、細胞増殖のマーカーであるPCNA発現も増強していた。TSC-tetMINでの発現を検討したところclusterinの発現は低下していた。WG126を発現誘導させたTet-off-MIN6(WG126-tetMIN)ではインスリン遺伝子の発現が増強していたが、TSC-tetMIN、clus-tetMINではWG126発現に変化は認めなかった。すなわち、2型糖尿病では酸化ストレスによりTSC-22発現が誘導されインスリン発現が抑制されるが、TSC-22発現が増強すると細胞のアポトーシスが誘導され、またclusterin発現が抑制され代償的な細胞増殖も抑制されることが明らかとなった。さらに、WG126はTSC-22を介さない経路で酸化ストレスによる発現抑制を受け、インスリン発現を抑制することが明らかとなった。また、GIP受容体ノックアウトマウスを用いた検討から、2型糖尿病の酸化ストレス発生原因の一因と考えられている脂肪毒性に、GIPシグナルが関与していることが明らかとなった。

Report

(2 results)
  • 2002 Annual Research Report
  • 2001 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All Other

All Publications (11 results)

  • [Publications] Ban et al.: "Hepatocyte nuclear factor-1α recruits the transcriptional co-activator p300 on the GLUT2 gene promoter"Diabetes. 51(5). 1409-1418 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Miyawaki K. et al.: "Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity"Nat Med.. 8(7). 738-742 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] 井原 裕, ほか: "ブドウ糖毒性と膵β細胞酸化ストレス障害"糖尿病合併症. (In press). (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] 井原 裕ほか: "酸化ストレスによる膵β細胞障害:新時代の糖尿病学1"日本臨床社(In press). (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Miki T.et al.: "Role of ATP-sensitive K^+ channels in cell survival and differentiation in the endocrine pancreas"Diabetes. 50・suppl 1. S48-S51 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Yamada Y. et al.: "Genomic variation in pancreatic ion channel genes in Japanese type 2 diabetic patients"Diabetes Metab. Res. Rev.. 17・3. 213-216 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Sugawara F. et al.: "Human TSC-22 gene : no association with type 2 diabetes"Intern. Med.. 40・10. 993-997 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Beguin P. et al.: "Regulation of Ca2+ channel expression at the cell surface by the small G-protein kir/Gem."Nature. 7・411. 701-706 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Ihara Y. et al.: "TGF-β-simulated clone-22 (TSC-22) represses the transcription of insulin gene"Diabetes. 50・suppl 2. A342-A343 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Ban et al.: "Hepatocyte nuclear factor-1α recruits the transcriptional co-activator p300 on the GLUT2 gene promoter"Diabetes. (In press).

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] 武田智美ほか: "酸化ストレス -フリーラジカル医学生物学の最前線"医歯薬出版株式会社. 326 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report

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Published: 2001-04-01   Modified: 2016-04-21  

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