マクロファージーディライブド ケモカイン発現樹状細胞を用いた抗腫瘍ワクチンの開発

• Project/Area Number: 13770293
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Respiratory organ internal medicine
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 菊地 利明 東北大学, 医学部附属病院, 助手 (10280926)
• Project Period (FY): 2001 – 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2002: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2001: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
• Keywords: 遺伝子 / 癌 / トランスレーショナルリサーチ / バイオテクノロジー / 免疫学 / トランスレーショナル リサーチ

Research Abstract

本研究では当初、T細胞を呼び寄せるケモカインを樹状細胞に産生分泌させ、樹状細胞がT細胞に抗原提示するステップを増強させることを考え、その腫瘍免疫への応用をめざした。そして、T細胞の遊走を刺激するケモカインとして、macrophage-derived chemokine(MDC、別名stimulated T cell chemotactic protein-1、STCP-1)を取り上げ、MDCを樹状細胞内で発現させるために、MDCを発現する組換えアデノウイルスベクター(AdMDC)を準備した。しかし、研究を進めていく過程において、このようなケモカインは内因性に樹状細胞が産生しているものであり、むしろ腫瘍組織へ異所性に発現させた方が、その抗腫瘍効果が高まるのではないかと考えた。
そこでこの仮説をin vivoで検証するために、マウス大腸癌細胞やマウス悪性黒色腫細胞を用いて、マウス皮下腫瘍モデルを作製した。これらの腫瘍にAdMDCを投与し、腫瘍細胞にMDCを発現させたところ、コントロールに比し有意に腫瘍の増殖が抑制された。そして、腫瘍へのAdMDC投与により、腫瘍特異的な細胞障害性T細胞が宿主内で誘導されているることが、CTLアッセイでわかった。さらに、このAdMDCによる抗腫瘍効果は、CD8の欠損マウスでは消失したことから、抗腫瘍効果における細胞障害性T細胞の重要性が裏付けられた。また、AdMDCを投与した腫瘍を免疫組織染色法で調べてみると、腫瘍内にCD8^+T細胞の集積が認められた。
以上のことから、AdMDCを腫瘍内で発現させると、腫瘍に細胞障害性T細胞が呼び寄せられ、抗腫瘍効果が誘導されると考えられ、MDCの腫瘍内発現は腫瘍免疫療法として有用であることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Lee JM, et al.: "Intratumoral Expression of Macrophage-Derived Chemokine Induces CD4+ T Cell-Independent Antitumor Immunity in Mice"J Immunother. 26. 117-129 (2003)
• [Publications] Usui K, et al.: "N-terminal deletion augments the cell death inducing activity of BAX in adenoviral gene delivery to non-small cell lung cancers"Oncogene. (印刷中). (2003)
• [Publications] Nakamura A, et al.: "Increased susceptibility to LPS-induced endotoxin shock in secretory leukoprotease inhibitor(SLPI)-deficient mice"J. Exp. Med.. 197. 669-674 (2003)
• [Publications] Shimizukawa M, et al.: "Intratracheal gene transfer of decorin reduces subpleural fibroproliferation induced by bleomycin"Am. J. Physiol. 284. L526-L532 (2003)
• [Publications] Inoue A, et al.: "Severe acute interstitial pneumonia and gefitinib"Lancet. 361. 137-139 (2003)
• [Publications] Kikuchi T, et al.: "Tumor suppression induced by intratumor administration of adenovirus vector expressing NK4, a 4-kringle antagonist of hepatocyte growth factor, and naive dendritic cells"Blood. 100. 3950-3959 (2002)
• [Publications] Kikuchi T, Crystal RG: "Antigen-pulsed dendritic cells expressing macrophage-derived chemokine elicit Th2 responses and promote specific humoral immunity"J. Clin. Invest. 108. 917-927 (2001)
• [Publications] Kikuchi T, Hackett NR, Crystal RG: "Cross-strain protection against clinical and laboratory strains of Pseudomonas aeruginosa mediated by dendritic cells genetically modified to express CD40 ligand and pulsed with specific strains of Pseudomonas aeruginosa"Hum. Gene ther. 12. 1251-1263 (2001)
• [Publications] Kianmanesh A, Hackett NR, Lee JM, Kikuchi T, Korst RJ, Crystal RG: "Intratumoral administration of low doses of an adenovirus vector encoding tumor necrosis factor alpha together with naive dendritic cells elicits significant suppression of tumor growth without toxicity"Hum. Gene Ther. 12. 2035-2049 (2001)
• [Publications] Worgall S, Kikuchi T, Singh R, Martushova K, Lande L, Crystal RG: "Protection against pulmonary infection with psudomonas aeruginosa following immunization with P. aeruginosa-pulsed dendritic cells"Infect. Immun. 69. 4521-4527 (2001)