抗アポトーシス分子を用いた筋萎縮性側索硬化症の治療法に関する研究

• Project/Area Number: 13770333
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Neurology
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 井上 治久 理化学研究所, 運動系神経変性研究チーム, 研究員 (70332327)
• Project Period (FY): 2001 – 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000); Fiscal Year 2002: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2001: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: ALS / SOD1マウス / アポトーシス / XIAP / 治療 / カスパーゼ / アポトーシス阻害タンパク / コリンアセチルトランスフェレースプロモーター / ALSモデルマウス / 神経細胞死

Research Abstract

ALSにおける神経細胞死は,発生過程のアポトーシスと同様に,一部は,カスパーゼの関与する細胞死のシグナル伝達によって生じるという証拠が累積しつつあるが,いまだ不明な点が多い.ALSにおいては,その治療法の確立は医学的のみならず,社会的にも急務である.アポトーシス阻害タンパク(inhibitor of apoptosis protein : IAP)の中でも,最も強力にカスパーゼを抑制する作用をもつヒトアポトーシス阻害タンパク(X-linked inhibitor of apoptosis protein : XIAP)がALSにおける神経細胞死を防御できるかを明らかにするために,本研究では,運動ニューロンにXIAPを発現するマウス(XIAP-Tg)を作製し,これと変異ヒトSOD1遺伝子のトランスジェニックマウス(ALS-Tg)を交配することで,ALS-Tgの脊髄運動ニューロンにXIAPを直接発現させXIAPのALS病勢進行に対する効果とそのメカニズムを解析した.
(a)発症時期,生存期間に対するXIAPの効果:ALS/XIAP-Tg(ヘテロダブルトランスジェニック)(n=17)は,XIAPを持たないALS-Tg (n=16)と比較すると,生存期間(9.1%),罹病期間(32.8%)の延長を認めたが,発症時期には有意な変化がなかった.
(b)XIAPの作用メカニズムの解析:上記ALS病態進行へのXIAPの改善効果がどのようなメカニズムでおこるのか,XIAPが抑制効果を持つカスパーゼ9およびカスパーゼ3について解析した.G93A/-マウスの発症直後および同じ時期のG93A/XIAPの脊髄ライセートで,カスパーゼ9およびカスパーゼ3の活性が遅延していた.実際に発症直後の運動ニューロンでは,免疫組織化学的にカスパーゼ3およびカスパーゼ9の活性化がみられている.