多因子疾患における感受性遺伝子の解明:1型糖尿病のヒト染色体6番長腕の検討

• Project/Area Number: 13770645
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 藤澤 智巳 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10324766)
• Project Period (FY): 2001 – 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2002: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2001: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
• Keywords: 1型糖尿病 / 疾患感受性 / 遺伝 / モデル動物

Research Abstract

本研究ではマウスにおいて1型糖尿病感受性遺伝子の存在が示唆された染色体領域のヒト相同染色体領域のうち、ヒトでも感受性遺伝子がマップされている第6番染色体長腕上の感受性遺伝子について日本人1型糖尿病の発症への関与を明らかとするべく研究を進めてきた。
ヒトではHLA領域と非HLA領域の遺伝子の解析を進めた.第6番染色体のHLA領域については最も強い感受性を規定するDDM1の本体であるクラスII HLAのDR及びDQ遺伝子の東洋人での分子タイピングを行った結果、感受性遺伝子の遺伝様式がそのハプロタイプによって異なることを見い出した(Diabetes 51:545-551,2002)。また、非HLA頭域の遺伝子としては膵島抗原の一つと考えられるIA-2遺伝子を候補遺伝子として関連を検討し、日本人1型糖尿病の疾患感受性に関与する可能性を指摘した(Hum Immunol 62:518-522,2001)。
また、研究のきつかけとなった第6番染色体のヒト遺伝子座のマウスの相同染色体領域の感受性遺伝子のファインマッピングに向けて、先に我々の研究室より報告した1型糖尿病モデルのNODコンジェニックマウスの凍結卵からの立ち上げに成功した。このコンジェニック系統ではやはりNODマウスに比し糖尿病発症率が低下することが観察された(unpublished)。このコンジェニックマウスの交配により、新たなリコンビナント染色体を見出し、現在複数のサブコンジェニック系統の樹立(Diabetologia 44 supple 1:A55,2001)に向け、選択的交配を行っている.また、クラスII MHC遺伝子の外側に存在するTnf遺伝子の解析によりTnf遺伝子がNODマウスの疾患感受性に関与する可能性を明らかにした(Autoimmunity 35:63,2002)。

Research Products

• [Publications] Kawabata Y, Ikegami H, Kawaguchi Y, Fujisawa T et al.: "Asian specific HLA haplotypes reveal heterogeneity of the contribution of HLA-DR and -DQ haplotypes to susceptibility to type 1 diabetes"Diabetes. 51. 545-551 (2002)
• [Publications] Shintani M, Ikegami H, Fujisawa T, et al.: "Leptin gene polymorphism is associated with hypertension independent of obesity"J Clin Endocrinol Metab. 87. 2909-2912 (2002)
• [Publications] Babaya N, Ikegami H, Fujisawa T, et al.: "Sequence analysis of Tnf as a candidate for Idd16"J Autoimmunity. 35. 63-66 (2002)
• [Publications] Babaya N, Ikegami H, Fujisawa T, et al.: "Dissection of genes for type 2 diabetes using consomic strains carrying diabetogenic chromosomes 11 and 14 from diabetic NSY mice"Diabetologia. 44(supple). A55 (2001)
• [Publications] Nishino M, Ikegami H, Kawaguchi Y, Fujisawa T, et al.: "Polymorphism in the gene for islet autoantigen, IA-2, and type 1 diabetes in Japanese subjects"Hum Immunol. 62. 518-522 (2001)
• [Publications] Yamada K, Ikegami H, Kawaguchi Y, Fujisawa T, et al.: "Sequence analysis of candidate genes for common susceptibility to type I and type 2 diabetes in mice"Endocrine J. 48. 241-247 (2001)
• [Publications] Kawabata Y, Ikegami H, Kawaguchi Y, Fujisawa T et al.: "Asian specific HLA haplotypes reveal heterogeneity of the contribution of HLA-DR and DQ haplotypes to susceptibility to type 1 diabetes"Diabetes. 51. 545-551 (2002)
• [Publications] Babaya N, Ikegami H, Fujisawa T, et al.: "Dissection of genes for type 2 diabetes using consomic strains carrying diabetogenic chromosomes 11 and 14 from diabetic NSY mice"Diabetologia. 44(supple). A55 (2001)
• [Publications] Nishino M, Ikegami H, Kawaguchi Y, Fujisawa T, et al.: "Polymorphism in the gene for islet autoantigen, IA-2, and type 1 diabetes in Japanese subjects"Hum Immunol. 62. 518-522 (2001)
• [Publications] Ueda H, Ikegami H, Kawaguchi Y, Fujisawa T, et al.: "Mapping and promoter sequencing of hepatic nuclear factor(HNF)-1b gene in diabetes-prone and resistant mice"Diabetes Res Clin Pract. 53. 67-71 (2001)
• [Publications] Yamada K, Ikegami H, Kawaguchi Y, Fujisawa T, et al.: "Sequence analysis of candidate genes for common susceptibility to type 1 and type 2 diabetes in mice"Endocrine J. 48. 241-247 (2001)
• [Publications] Babaya N, Ikegami H, Fujisawa T, et al.: "Lack of association between hepatocyte nuclear factor-1b gene and common forms of type 2 diabetes in the Japanese population"Diab Nutrition & Metab. 14. 220-224 (2001)