抗HIV活性を有する海洋産ペプチドパプアミド類の全合成

• Project/Area Number: 13771325
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 牧野 一石 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 講師 (20302573)
• Project Period (FY): 2001 – 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2002: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
• Keywords: パプアミド / 不斉合成 / 抗HIV活性 / 3-ヒドロキシロイシン / 3,4-ジメチルグルタミン / 3-メトキシチロシン / デプシペプチド / 環状アミノ酸

Research Abstract

Papuamide類は1999年パプアニューギニアの海綿からBoydらにより単離構造決定された一連の化合物であり,非常に強い抗HIV活性を有することが知られている。我々はこれら化合物の相対ならびに絶対立体化学を決定し,さらに薬理サンプルに必要な物質量を提供する目的でその全合成研究に着手した。Papuamide類の構成異常アミノ酸である3,4-ジメチルグルタミン((3,4-DiMe)Gln),β-メトキシチロシン(β-OMe Tyr),β-ヒドロキシロイシン(β-OH Leu)の合成法を独自な方法論で確立することに成功し,国際誌に報告した。またPapuamideの構造上の特徴である環状デプシペプチド部分の構築に取り組んだ。すなわちGlyとβ-OMe Serを縮合し,得られたこのジペプチドに対してβ-OH LeuとHprからなるジペプチドをカップリングすることで,エピメリ化を伴なうことなく目的とするテトラペプチドを得た。なお本法によるテトラペプチドの構築は極めて重要であり,ジペプチドGly-β-OMe Serに対して段階的にβ-OH Leu,Hprを導入した場合には,Hpr導入の際,著しいHprのエピメリ化が進行するという知見も併せて得ている。
β-OMe Tyrに関しては立体化学が不明であることから,理論上存在する4種の立体異性体をそれぞれ導入した。このとき(2R,3R)の立体化学を有するβ-OMe TyrのみはHATUを用いる必要があるが,その他3つの異性体に関してはFDPP法がよいことを見出した。残りの2つのアミノ酸はThr-Alaのジペプチドをあらかじめ調製後,FDPPを用いてペンタペプチドと縮合した。GlyとAlaの保護基の脱保護は弱酸性リン酸緩衝液中,亜鉛粉末を用いることで行なうことができた。合成の最終段階となるマクロラクタム化反応は,EDC-HOAtを用いて行なうことで低極性物質を主生成物として得ることに成功している。現在,Massスペクトルを用いた最終的な構造決定を行なっている。

Research Products

• [Publications] Makino, K., Henmi, Y., Hamada, Y.: "Sythetic studies on a cyclic hexadepsipeptide GE3 : Stereoselective construction of the acyl aside segment"Synlett. 613-615 (2002)
• [Publications] Makino, K., Kondoh, A., Hamada, Y.: "Synthetic studies on polyoxypeptins : stereoselective synthesis of (2S,3R)-3-hydroxy-3-methylproline using SmI_2-mediated cyclization"Tetrahedron Lett.. 43. 4695-4698 (2002)
• [Publications] Makino, K., Shintani, K., Yamatake, T., Hara, O., Hatano, K., Hamada, Y.: "Stereoselective Synthesis of (S)-(+)-Lycoperdic Acid through an Endo Selective Hydroxylation of the Chiral Bicyclic Lactam Enolate with MoOPH"Tetrahedron. 58. 9737-9740 (2002)
• [Publications] Makino, K., Suzuki, T., Awane, S., Hara, O., Hamada, Y.: "Synthesis of the Acyl Side Chain Segment of Polyoxypeptins Using Regioselective Ring-opening of Chiral 2,3-Epoxy Alcohol"Tetrahedron Lett.. 43. 9391-9395 (2002)
• [Publications] Okamoto, N., Hara, O., Makino, K., Hamada, Y.: "Diastereoselective Synthesis of All Stereoisomers of β-Methoxytyrosine, a Component of Papuamide"J. Org. Chem.. 67. 9210-9215 (2002)
• [Publications] Makino, K., Henmi, Y., Hamada, Y.: "Synthetic Studies on a cyclic hxadepsipeptide GE3: Stereoselective construction of the acyl side segment"Synlett. 613-615 (2002)
• [Publications] Makino, K., Okamoto, N., Hara, O., Hamada, Y.: "Efficient enantioselective synthesis of (2R,3R)- and (2S, 3S)-3-hydroxyleucines and their diastereomers through dynamic kinetic resolution"Tetrahedron: Asymmetry. 12・12. 1757-1762 (2001)
• [Publications] Okamoto, N., Hara, O., Makino, K., Hamada, Y.: "Stereoselective synthesis of (3S,4R)-3,4-dimethyl-(S)-glutamine and the absolute stereochemistry of the natural product from papuamides and callipeltin"Tetrahedron: Asymmetry. 12・9. 1353-1358 (2001)