低分子CXCR4アンタゴニストT140を基盤構造とした抗エイズ治療薬の開発研究

• Project/Area Number: 13771330
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 玉村 啓和 京都大学, 薬学研究科, 講師 (80217182)
• Project Period (FY): 2001 – 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000); Fiscal Year 2002: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2001: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: ケモカインレセプター / コレセプター / CXCR4アンタゴニスト / T140 / T細胞指向性 / 構造活性相関研究 / 生体内安定性 / 非ペプチド化 / ケモカイン受容体 / CXR4拮抗剤 / HIVコレセプター / docking analysis / 生体内安定化 / コンホメーション固定化 / (E)-アルケンジペプチドイソスター

Research Abstract

最近、HIVの標的細胞への侵入機構の解明に関する研究が飛躍的に進み、特にケモカインレセプターCCR5,CXCR4がHIVの感染に必要な第二受容体であることが報告されて以来、このCCR5,CXCR4に対するHIVの結合を阻害する薬剤が有望視されている。本研究では、T細胞指向性HIV(X4-HIV-1)のコレセプターCXCR4の拮抗剤であるペプチド性化合物T22及びその低分子誘導体T140を基盤化合物とした抗エイズ治療薬の開発研究を行った。ケモカイン自体は約70残基の長鎖ペプチドであるので、T140のような低分子を基盤とするCXCR4アンタゴニストは、非常に有望であると考えられる。まず、T22およびT140の構造活性相関研究より得られた結果をもとに、T140をさらなる高活性低毒性の低分子化合物に誘導し、また、非ペプチド化を行い、生体内安定性の向上をはかった。
具体的には今年度、マウス血清、およびラット肝臓ホモジネート処理においても安定なT140誘導体を見い出した。その際、N末端をアシル化修飾することにより、この部位が新たなpharmacophoreになることがわかり、新規高活性CXCR4アンタゴニスト4F-benzoyl-TE14011を創出した。また、T140のpharmacophoreであるArg^2,Nal^3,Tyr^5,Arg^<14>を含む環状ペンタペプチドライブラリーを構築し、この中からT140に匹敵する高活性を有する化合物FC131を見い出した。本化合物は、分子量約700であり、低分子CXCR4アンタゴニストのリード化合物として有用であると思われる。また、種々のペプチド結合等価体をT140やFC131誘導体に導入して、非ペプチド化を行い、医薬品としてのprofileの向上をはかった。

Research Products

• [Publications] Tamamura H, et al.: "Synthesis and Evaluation of Pseudopeptide Analogs of a Specific CXCR4 Inhibitor, T140 : The Insertion of an (E)-Alkene Dipeptide Isostere into the βll'-Turn Moiety"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 12・6. 923-928 (2002)
• [Publications] Tamamura H, et al.: "Certification of the Critical Importance of L-3-(2-Naphthyl)alanine at Position 3 of a Specific CXCR4 Inhibitor, T140, Leads to an Exploratory Performance of Its Downsizing Study"Bioorg.Med.Chem.. 10・5. 1417-1426 (2002)
• [Publications] Otaka A, et al.: "Remodeling of gp41-C34 Peptide Leads to Highly Effective Inhibitors of the Fusion of HIV-1 with Target Cells"Angew.Chem.Int.Ed.. 41・16. 2937-2940 (2002)
• [Publications] Zhang W, et al.: "A Point Mutation That Confers Constitutive Activity to CXCR4 Reveals T140 is an Inverse Agonist and AMD3100 and ALX40-4C Are Weak Partial Agonists"J Biol. Chem.. 277・27. 24515-24521 (2002)
• [Publications] Fujii N, et al.: "The Therapeutic potential of CXCR4 Antagonists in the Treatment of HIV"Expert Opin. Investig. Drugs. 12・2. 185-195 (2003)
• [Publications] Tamamura H, et al.: "Reduction of peptide character of HIV protease inhibitors that exhibit nanomolar potency against multi-drug resistant HIV-1 strains"J.Med.Chem.. (In press). (2003)
• [Publications] H.Tamamura, et al.: "Development of Specific CXCR4 Inhibitors Possessing High Selectivity Indexes as Well as Complete Stability in Serum Based on an Anti-HIV Peptide T14O"Bioorg. Med. Chem. Lett.. 11・14. 1897-1902 (2001)
• [Publications] N.Fujii, H.Tamamura: "Peptide-lead CXCR4 Antagonists with High Anti-HIV Activity"Current Opinion in Investigational Drugs. 2・9. 1198-1202 (2001)
• [Publications] H.Tamamura, et al.: "Certification of the Critical Importance of L-3-(2-Naphthyl)alanine at Position 3 of a Specific CXCR4 Inhibitor, T140, Leads to an Exploratory Performance of Its Downsizing Study"Bioorg. Med. Chem.. 10・5. 1417-1426 (2002)
• [Publications] H.Tamamura, et al.: "Synthesis and Evaluation of Pseudopeptide Analogs of a Specific CXCR4 Inhibitor, T140 : The Insertion of an (E)-Alkene Dipeptide Isostere into the βII'-Turn Moiety"Bioorg. Med. Chem. Lett.. (in press).