Ascideiacyclamide及びその誘導体の活性型コンフォメーションの探索
| Project/Area Number |
13771415
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
医薬分子機能学
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| Research Institution | Osaka University of Pharmaceutical Sciences |
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Principal Investigator |
浅野 晶子 大阪薬科大学, 薬学部, 助手 (40291801)
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| Project Period (FY) |
2002 – 2003
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2002)
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| Budget Amount *help |
¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2002: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2001: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | アシジアサイクラマイド / 分子二回回転対称 / X線構造解析 / オキサゾリン環 / 細胞毒性 / 分子内二回回転対称 |
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| Research Abstract |
アシジアサイクラマイド(ASC)は、分子内にチアゾール環(Thz)、オキサゾリン環(Oxz)を含み、ペプチド環の中心に分子内二回回転対称を有するcyclo(-L-Ile-L-Oxz-D-Val-Thz-)_2という配列をもつ.そして強い抗腫瘍活性を示すことが知られている.
我々はASC分子内の一方のL-Ile残基を他のアミノ酸残基に置換した誘導体を多数合成し、構造解析を行った結果、2つのコンフォメーション("square form"と"folded form")をとることを明らかにしている.そしてP388マウスリンパ性白血病細胞を用いた細胞毒性試験を行い構造活性相関を検討したところ、"square form"の方が"folded form"よりも活性が強い傾向が見られた.しかしPhe残基に置換したPASC誘導体だけは"folded form"であったが強い活性を示していた.
平成14年度はPhe残基の芳香性を欠如させたCyclohexyl-alanine(Cha)に置換した誘導体、ChaASCと芳香性を増したNa phtyl-alanine(Nap)に置換した誘導体、NapASCを合成しX線構造解析を行った.その結果、ChaASCは"square form"、NapASCは"folded form"であった.活性試験の結果はChaASCが天然型ASCよりも強い活性を示したが、NapASCはほとんど活性が失われていた.
またOxz環のキラリティーに着目した誘導体についても同様の実験を行った.Oxz環は2つの不斉炭素を有しているので、天然型を含め10種類のジアステレオマーが考えられる.今回は2箇所のL-Oxz環をそれぞれL-allo-Oxz、D-allo-Oxzに置換した誘導体、[SS,RR]ASCを合成し、X線構造解析を行った.その結果、従来の2つのコンフォメーションとは異なる新規のコンフォメーションを得ることができた.つまり[SS,RR]ASCは、"seuare form"よりも更に分子が開いた"flat square form"であった.そして活性は天然型ASCの60%程度保持していた.
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
