核内受容体を介したインスリン分泌および肥満調節機構の解明

• Project/Area Number: 13877016
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: General medical chemistry
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 原 厚 信州大学, 医学部, 講師 (70126697)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 那須 民江 名古屋大学, 医学部, 教授 (10020794) ; 青山 俊文 信州大学, 医学部, 教授 (50231105)
• Project Period (FY): 2001 – 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2002: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2001: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: 高インスリン血症 / 糖尿病 / ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体 / LDL受容体 / 肥満 / 膵臓 / 白色脂肪組織 / 肝臓 / 糖尿症

Research Abstract

昨年度はα型ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPARα)と血清リポタンパク質の代謝を制御するLDLレセプター(LDLR)がそれぞれヘテロであるダブルヘテロマウス《PPARα(+/-)・LDLR(+/-)》が肥満を伴うインスリン非依存性糖尿病のモデルマウスであることを証明してきた。本年度はさらに、このダブルヘテロマウスの膵臓の組織学的な解析と、白色脂肪組織における脂肪の取り込み系ならびに分解・排出系に関わる分子の発現解析を行った。しかしながら、膵臓においては、野生型マウスとダブルヘテロマウス《PPARα(+/-)・LDLR(+/-)》との間に有意な差を認めることができなかった。よって、なぜ高インスリン血症を呈するのかを解明するまでには至らなかった。一方、白色脂肪組織を用いてmRNAレベルを測定したところ、肥満したダブルヘテロマウスでは、脂肪の取り込み系の重要因子、リポタンパクリパーゼ(LPL)とFatty Acid Translocase (FAT)の発現が高まっていた。他方で、脂肪の分解・排出系の重要因子、ホルモン感受性リパーゼ(HSL)とホスホジエステラーゼ3E(PDE3B)の発現が低下していた。しかしながら、肥満が自然寛解した老齢ダブルヘテロマウスでは上記の因子の発現レベルは正常化していた。これらのmRNAレベルはPPARαの発現レベルとパラレルな傾向を示した。LPL、HSL、PDE3Bの発現はインスリンによって影響を受けることも知られている。このダブルヘテロマウスの肥満の原因にはPPARαによる脂肪取り込み系の分子の制御の低下と血中インスリンレベルの上昇による脂肪分解・排出系の制御の低下が関与しているものと者えている。このマウスの肥満は著しく、肥満度の割には糖尿病症状が軽度であることから、Caucasianの2型糖尿病のモデルマウスとして有用であると考える。