抗ErbB-2抗体によるアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構の解析

• Project/Area Number: 13877074
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: 内科学一般
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 今井 浩三 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60117603)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安達 正晃 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (70240926) ; 遠藤 高夫 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (40191928) ; 佐々木 茂 札幌医科大学, 医学部, 助手 (10305229)
• Project Period (FY): 2001 – 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2002: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
• Keywords: ErbB-2 / モノクローナル抗体 / アポトーシス / シグナル伝達機構 / 分子標的治療

Research Abstract

我々が作成したモノクローナル抗体CH401のアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構を明らかにしようとした。すなわち、アポトーシスへのシグナル伝達機構において、caspaseは中心的な制御因子として位置づけられている。さらに、caspaseの経路に関しても種々のdeath domainを介する経路、ミトコンドリアから放出されるcytochrome cを介する経路が知られている。
本研究では、このcaspaseを介する経路が関与しているのかどうか、また、その場合どのcaspaseを介するのかについて検討した。その結果、caspase8とcaspase3が関与していることを明らかにした。さらに、最近アポトーシスに関与するストレス応答MAPkinase経路(JNK/p38)の存在が注目を集め、われわれも研究を進めているが、このErbB-2を介したアポトーシスにおいて、JNKおよびp38の活性化が関与していることも明らかにできた。すなわち、本モノクローナル抗体は、AktおよびERKを抑制すると同時に、JNK,p38を活性化することにより、caspase8,3を介してアポトーシスを誘導していた。さらに、この現象はSCIDマウスを用いたin vivoの系でも認められ、組織検索においても、アポトーシス像が確認された。今後はこの抗体を臨床に応用する予定である。

Research Products

• [Publications] Toyota M, Imai K, et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR in human tumors"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (in-press). (2002)
• [Publications] Takekawa M, Imai K, et al.: "Smad-dependent GADD45 beta expression mediates delayed activation of p38 MAP kinase by TGF-beta"EMBO J.. 21. 6473-6482 (2002)
• [Publications] Kikuchi T, Imai K, et al.: "Regional methylation and histone deacethylation of p57KIP2 associated with Gene silencing in human tumors"Oncogene. 21. 2741-2749 (2002)
• [Publications] Naishiro Y, Imai K, et al.: "Identification of insulin-like growth factor binding protein-2 as an immediate target of the beta-catenin and T cell factor/lymphoid enhancer factor complex"Cancer Res.. (in-press). (2003)
• [Publications] Sasaki Y, Imai K, et al.: "The p53 family member genes are involved in the notch signal pathway"J. Biol. Chem.. 277. 719-724 (2002)
• [Publications] Nakamura A, Imai K, et al.: "New classification of pancreatic intraductal papillary-mucinous tumour by mucin expression : its relationship with potential for malignancy"J. Pathol.. 197. 201-210 (2002)
• [Publications] Yamamoto H, Imai K, et al.: "Res. Adv. Cancer (Matrix metalloproteinase matrilysin in the progression of cancers of the digestive organs) pp121-129"Global Research Network. 308 (2002)
• [Publications] Yamamoto H: "Gastrointestinal cancer of the microsatellite mutator phenotype pathway"Adv Cancer Res. (in-press). (2002)
• [Publications] Nishimura S: "Adenovirus-mediated transfection of Caspase-8 augments anoikis and inhibits. Peritoneal dissemination of human gastric carcinoma cells"Cancer Res. 61. 7009-7014 (2001)
• [Publications] Kikuchi T: "Regional methylation and histone deacethylation of p57KIP2 associated with Gene silencing in human tumors"Oncogene. (in-press). (2002)
• [Publications] Yamamoto H: "Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metallo-proteinases in human pancreatic adenocarcinomas : Clinicopathologic and prognostic significance of matrilysin expression"J Clin Oncol. 19. 1118-1127 (2001)
• [Publications] Sasaki Y: "Adenovirus-mediated transfer of the p53 family genes, p73 and p51/p63 induces cell cycle arrest and apoptosis in colorectal cancer cell lines : potential application to gene therapy of colorectal cancer"Gene Therapy. 8. 1401-1408 (2001)
• [Publications] Adachi Y: "Expression of angiomodulin (tumor derived adhesion factor/MCA25) in invading tumor cells correlates with poor prognosis in human colorectal cancer"Int J Cancer. 95. 216-222 (2001)