| Project/Area Number |
13877175
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Metabolomics
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (30185889)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 医員
戸辺 一之 (戸部 一之) 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30251242)
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| Project Period (FY) |
2001 – 2002
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2002)
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| Budget Amount *help |
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2002: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2001: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
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| Keywords | 転写共役因子 / 脂肪細胞 / 分化 / PPAR / 肥満 / 糖尿病 / アディポネクチン / レプチン / PPARγ / 肥大脂肪細胞 / インスリン抵抗性 / レプチン感受性 / 組織内中性脂肪含量 / 脂肪酸燃焼 / 脂肪萎縮 |
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| Research Abstract |
肥満・抗糖尿病の表現型を呈することを報告した。本年度、PPRγを含めた種々の転写因子の共役因子CBP(CREBb inding Protein)のヘテロ欠損マウスがPPARγヘテロ欠損マウスに比し、より顕著な抗肥満、抗糖尿病の表現型を呈することを見い出した。本マウスで認められるエネルギー消費とインスリン感受性の増加は、レプチン感受性の亢進と、アディポネクチンの増加と相関した。(Nature Genetics 30,221,2002)。このアディポネクチンの抗糖尿病作用機構として急性にはAMPキナーゼを、慢性にはPPARαを活性化し、脂肪酸燃焼などを促進して、組織内中性脂肪含量を低下させて、インスリン抵抗性を改善させていることを見い出した(Nature Medicine 8:1288,2002; J.Biol.Chem. 278:2461,2003)。さらにこのアディポネクチン過剰発現がSRAやTNFαの抑制を介して動脈硬化を抑制することを示した(J.Biol.Chem. 278:2461,2003)。さらに野生型と異なり、このCBPヘテロ欠損マウスではレプチン欠損によっても肥満は認められず、血糖上昇も部分的であることを見い出した。アディポネクチン発現ob/obマウスでも肥満の改善は認められず、血糖低下も部分的であった。これらのことより、CBPによる体重・糖代謝調節経路にはPPARγ/レプチン/アディポネクチン非依存性経路も存在し、それらの同定は新規の抗肥満・抗糖尿病薬開発につながり重要であることが示唆された(投稿準備中)。
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