| Project/Area Number |
13877378
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
医薬分子機能学
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
井原 正隆 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00006339)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高須 清誠 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (10302168)
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| Project Period (FY) |
2001 – 2002
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2002)
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| Budget Amount *help |
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2002: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2001: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
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| Keywords | マラリア / 医薬品開発 / 有機合成 / ロダシアニン / コンビナトリアル合成 / 原虫オルガネラ / 特異的集積 / アフィニティラベル / 抗マラリア薬 / ロダシアニン色素 / 構造活性相関 / オルガネラ特異的 / 誘導体合成 / アフィニティ標識化合物 / ケミカルバイオロジー |
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| Research Abstract |
マラリアは薬剤耐性原虫の蔓延が大問題になっている。我々は抗薬剤耐性型の新規抗マラリア剤の開発を目指して独自の創薬理論に基づき以下の研究を行った。第一に抗マラリア活性ロダシアニンの合成法の改良、第二にマラリア原虫とロダシアニン色素薬剤の相互作用の解明、第三に新たな抗マラリア活性化合物の探索と開発について検討を行った。
(1)ワンポットで多成分を順次連結する革新的なコンビナトリアル合成技術を開発した。これによりロダシアニン色素の広範なライブラリーが構築でき、それらについてヒトマラリア原虫を用いたin vitro活性を調べた。その結果、抗マラリア剤として有望な新規化合物を見出すとともに、構造活性相関研究を行いさらなる分子設計のための情報を得た。(井原正隆)
(2)ロダシアニンが集積する原虫組織との相互作用について分子レベルでの解明を目指し、蛍光観察や抗体を用いる実験を行った。その結果、集積部位は原虫の特定のオルガネラであることが明らかとなり、ロダシアニンの集積量が直接マラリア原虫の増殖阻害に関係することがわかった。また、アフィニティクロマトにより色素が相互作用している原虫内生体高分子の単離を行った。(高須清誠)
(3)我々の提唱する分子設計理論に基づき、天然物をリード化合物として新たな化合物を合成した。この過程で、いまだ合成法の確立されていなかった数種の天然物の全合成を達成した。これらの化合物の抗マラリア活性を評価したところ、数種の有望な化合物が発見された。(井原正隆、高須清誠)
これらの事実により、我々の提唱する抗マラリア設計戦略は妥当なものであることが強く支持された。
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