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非メバロン酸経路を標的とする新規複素環含有抗菌剤の合成と評価

Research Project

Project/Area Number 13F03344
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section外国
Research Field Chemistry related to living body
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

大神田 淳子  京都大学, 化学研究所, 准教授 (50233052)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) PARVATKAR PRAKASH  京都大学, 化学研究所, 外国人特別研究員
PARVATKAR Prakash  京都大学, 化学研究所, 外国人特別研究員
PARVATKAR Prakash Tukaram  京都大学, 化学研究所, 外国人特別研究員
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2015)
Budget Amount *help
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2015: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2013: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Keywords非メバロン酸経路 / 抗菌剤 / ライブラリ / ジテルペン / 14-3-3阻害剤 / 細胞内中分子合成 / 初発酵素 / 非メバロン酸イソプレノイド生合成 / dxs / 阻害剤 / 抗菌活性 / ヒドロキサム酸誘導体 / H. Influenzae / ケトクロマゾン / ライブラリスクリーニング
Outline of Annual Research Achievements

近年、MRSA やNDM-1 産生菌に代表される多剤耐性菌が、医療現場で蔓延し致死性の感染症を引き起こすことから、重大な社会問題となっている。これらの菌はラクタム系抗菌剤などの従来の抗生物質に対する耐性を遺伝的に獲得しているため、新しい作用機序で抗菌活性を示す薬剤の開発が早急に求められている。本研究では、細菌が持つ非メバロン酸イソプレノイド生合成経路(MEP 経路)を阻害する低分子化合物を化合物ライブラリから見出し、新規抗菌剤開発に向けた基盤構築を目的とした。一方、細胞内信号伝達系を構成するたんぱく質相互作用(PPIs)は、ポストゲノム時代の新しい創薬標的として広く注目されているが、一般に広く浅い作用面が低分子創薬を難しくしている。近年分子量が600~1万程度の中分子群がPPI阻害剤として期待されているが、一般に細胞透過性が低い等の課題がある。本研究では、ジテルペン系天然物を利用した細胞内中分子合成とPPI制御も検討した。
本年度は細胞内中分子合成に注力した。アルデヒド含有天然物とオキシアミノ基含有ペプチド断片を設計し、14-3-3を鋳型とする縮合反応を検討したところ、反応は速やかに進行し24時間後に90%の収率で対応する縮合体を与えた。この反応は細胞内でも40%程度の収率で進行したうえ、極めて強い細胞成長阻害活性を示した。免疫沈降実験により14-3-3とcRafの結合に及ぼす化合物の効果を検証した結果、縮合体は顕著に結合を減弱させることが判った。以上の結果から、細胞内で発生させた天然物とペプチドの縮合体が、14-3-3相互作用を阻害して顕著な細胞増殖抑制活性を誘導したと結論し、米国化学会速報誌に発表した。本研究の成果は、細胞内たんぱく質間相互作用阻害剤の新しいプロドラッグの概念を提唱するものとして意義あるものと考えられる。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2015 Annual Research Report
  • 2014 Annual Research Report
  • 2013 Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2016 2015 2014 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 7 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Intracellular generation of a diterpene-peptide conjugate that inhibits 14-3-3-mediated interactions.2015

    • Author(s)
      Parvatkar P., Kato N., Uesugi M., Sato S., Ohkanda J.
    • Journal Title

      J. Am. Chem. Soc.

      Volume: 137 Issue: 50 Pages: 15624-15627

    • DOI

      10.1021/jacs.5b09817

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] たんぱく質間相互作用を調節する合成分子を創る2016

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Organizer
      香川大学2015年度学内講演会
    • Place of Presentation
      香川大学
    • Year and Date
      2016-02-17
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 細胞内たんぱく質間相互作用を制御する中分子の創製2016

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Organizer
      お茶の水女子大学化学科公開セミナー
    • Place of Presentation
      お茶の水女子大学
    • Year and Date
      2016-02-12
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Module-assembly for intracellular generation of mid-sized agents2016

    • Author(s)
      Junko Ohkanda
    • Organizer
      Asian Chemical Biology Initiative
    • Place of Presentation
      Jakarta, Indonesia
    • Year and Date
      2016-01-30
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Module-Assembly for Mid-sized Agents that Regulate Intracellular Protein-protein Interactions2016

    • Author(s)
      Junko Ohkanda, Prakash Parvatkar, Motonari Uesugi, Nobuo Kato, Jiazhi Sun
    • Organizer
      The 8th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences
    • Place of Presentation
      Osaka
    • Year and Date
      2016-01-21
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Structure-based Design of PPI Inhibitors that Disrupt Ras Prenylation2015

    • Author(s)
      Junko Ohkanda
    • Organizer
      Pacifichem2015
    • Place of Presentation
      Hawaii, USA
    • Year and Date
      2015-12-15
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Rational Design of Peptide-based Agents that Control Intracellular Protein-protein Interaction2015

    • Author(s)
      Junko Ohkanda
    • Organizer
      The Seventh Peptide Engineering Meeting PEM7
    • Place of Presentation
      Pune, India
    • Year and Date
      2015-12-05
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Intracellular Generation of Diterpene-Peptide Conjugate that Inhibits 14-3-3 Interactions2015

    • Author(s)
      Junko Ohkanda, Prakash Parvatkar, Motonari Uesugi, Nobuo Kato
    • Organizer
      IKCOC-13
    • Place of Presentation
      Kyoto
    • Year and Date
      2015-11-11
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 細胞内たんぱく質間相互作用を制御する中分子の創製2015

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Organizer
      中外製薬鎌倉研究所講演会
    • Place of Presentation
      中外製薬鎌倉研究所
    • Year and Date
      2015-10-07
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 中分子型たんぱく質間相互作用阻害剤の細胞内合成2015

    • Author(s)
      Prakash Parvatkar、加藤 修雄、上杉 志成、大神田 淳子
    • Organizer
      第9回バイオ関連化学シンポジウム
    • Place of Presentation
      熊本大学
    • Year and Date
      2015-09-11
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] たんぱく質間相互作用を標的とする中分子を創る2015

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Organizer
      創薬懇話会
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      2015-07-02
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 抗がん活性フシコクシン誘導体の作用機序解明に向けた標的探索2015

    • Author(s)
      渡邉 はるひ、楠本 純士、Prakash Parvatkar、王 辰宇、加藤 修雄、佐藤 慎一、上杉 志成、大神田 淳子
    • Organizer
      第95日本化学会春季年会
    • Place of Presentation
      千葉
    • Year and Date
      2015-03-27
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] K-Ras specific inactivation by inhibitors of protein-protein interactions2014

    • Author(s)
      J. Ohkanda, M. Tsubamoto, N. Kato, J. Sun, P. Parvatkar, M. Uesugi
    • Organizer
      Swiss-Japanese Chemical Biology Symposium 2014
    • Place of Presentation
      Bern, Switzerland
    • Year and Date
      2014-10-02
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Remarks] The Ohkanda Research Group

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Remarks] Ohkanda Research Group

    • URL

      http://www.sc1.kyoto-u.ac.jp/~johkanda/

    • Related Report
      2013 Annual Research Report

URL: 

Published: 2014-01-29   Modified: 2024-03-26  

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