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脳内にsiRNAを送達する高分子ミセルの創製とアルツハイマー病の標的治療への展開

Research Project

Project/Area Number 13F03349
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section外国
Research Field Biomedical engineering/Biological material science
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

片岡 一則  東京大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (00130245)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) ZHENG MENG  東京大学, 工学(系)研究科(研究院), 外国人特別研究員
ZHENG Meng  東京大学, 工学(系)研究科(研究院), 外国人特別研究員
ZHENG Meng  東京大学, 外国人特別研究員
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2015)
Budget Amount *help
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2013: ¥300,000 (Direct Cost: ¥300,000)
KeywordssiRNA / 血液脳関門 / アルツハイマー病 / 高分子ミセル / ドラッグデリバリーシステム / 血液-脳関門 / ニューロン / 脳血管内皮細胞
Outline of Annual Research Achievements

siRNAを脳内へ送達しアルツハイマー病治療を検討した。具体的には脳実質部のニューロンのみに局在し、アルツハイマー病発症の原因物質の一つとして考えられるアミロイドβ(Aβ)産生に関わるβ-セクレターゼ(BACE)の発現を抑制するsiRNA (siBACE1)を用いた。また高分子ミセル(Gluc(6)/siBACE1/m)は、トリブロック共重合体のα末端にグルコースを導入した高分子を用いて調製し、直径30 nmで単分散であること動的光散乱測定および透過型電子顕微鏡観察より確認した。Gluc(6)/siBACE1/mはマウスの胎児より回収したPrimary Neuronに対してnaked siBACE1よち優位に取り込まれ、さらにBACE1の発現抑制効果においても最大で90%のノックダウン効率が認められた。またGluc(6)/siBACE1/mの体内動態を評価したところ、脳への優位な集積が確認された。特にグルコースリガンド密度25%については、投与量の約1.2%dose/gが脳へ集積した。続いて脳内でのGluc(6)/siBACE1/mの分布について二光子レーザーを搭載したIVRTCLSMおよび、脳切片の蛍光免疫染色を行いCLSMで観察を行ったところ、投与4時間後に脳深部の実質部における分布が多く確認され、BBBを通過した多くのGluc(6)/siBACE1/mが標的とするニューロンへ集積していることが明らかになった。そこで、in vivoの環境においてもsiBACE1が機能しているか内因性マウスBACE1のmRNAの抑制を定量的RT-PCRで評価したところ、単回投与で最大で約30%ノックダウンしていることが明らかになった。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2015 Annual Research Report
  • 2014 Annual Research Report
  • 2013 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (1 results) Remarks (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] siRNA delivery from triblock copolymer micelles with spatially-ordered compartmants of PEG shell, siRNA-loaded intermediate layer, and hydrophobic core2014

    • Author(s)
      Hyun Jin Kim, Kanjiro Miyata, Takahiro Nomoto, Meng Zheng, Ahram Kim, Xueying Liu, Horacio Cabral, R. James Christie, Nobuhiro Nishiyama, Kazunori Kataoka
    • Journal Title

      Biomaterials

      Volume: 35 Issue: 15 Pages: 4548-4556

    • DOI

      10.1016/j.biomaterials.2014.02.016

    • Related Report
      2014 Annual Research Report 2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Precise engineering of siRNA delivery vehicles to tumors using polyion complexes and gold nanoparticles2014

    • Author(s)
      H. -J. Kim, H. Takemoto, Y. Yi, M. Zheng, Y. Maeda, H. Chaya, K. Hayashi, P. Mi, F. Pittella, R. J. Christie, K. Toh, Y. Matsumoto, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
    • Journal Title

      ACS Nano

      Volume: 8 Issue: 9 Pages: 8979-8991

    • DOI

      10.1021/nn502125h

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Multifunctional polyion complex micelle featuring enhanced stability, targetability, and endosome escapability for systemic siRNA delivery to subcutaneous model of lung cancer2014

    • Author(s)
      Hyun Jin Kim, Takehiko Ishii, Meng Zheng, Sumiyo Watanabe, Kazuko Toh, Yu Matsumoto, Nobuhiro Nishiyama, Kanjiro Miyata, Kazunori Kataoka
    • Journal Title

      Drug Delivery and Translational Research

      Volume: 4 Issue: 1 Pages: 50-60

    • DOI

      10.1007/s13346-013-0175-6

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Precisely regulated nanoarchitecture comprised of gold nanotemplate and unimer polyion complex for systemic delivery of siRNA2014

    • Author(s)
      M. Zheng, H. -J. Kim, H. Takemoto, K. Miyata, K. Kataoka
    • Organizer
      3rd Symposium on Innovative Polymers for Controlled Delivery (SIPCD 2014)
    • Place of Presentation
      Suzhou, China
    • Year and Date
      2014-09-16 – 2014-09-19
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Remarks] 片岡研究室HP

    • URL

      http://www.bmw.t.u-tokyo.ac.jp/

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Remarks] 片岡研究室HP :

    • URL

      http://www.bmw.t.u-tokyo.ac.jp

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 温度感受性重合体を用いた核酸の送達用ミセル組成物およびその製造方法2015

    • Inventor(s)
      片岡一則、安楽泰孝、宮田完二郎、Meng Zheng、大澤重仁
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人 東京大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2015-104028
    • Filing Date
      2015-05-21
    • Related Report
      2015 Annual Research Report

URL: 

Published: 2014-01-29   Modified: 2024-03-26  

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