ヒトＥＳ／ｉＰＳ細胞から肝細胞への高効率分化誘導法の開発とその創薬応用
| Project/Area Number |
13J00448
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Medical pharmacy
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
高山 和雄 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2014)
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| Budget Amount *help |
¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2013: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
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| Keywords | ヒトES/iPS細胞 / 肝細胞 / 薬物代謝 / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成26年度は、薬物の毒性評価系に応用できる高機能な（高い薬物代謝能を有する）ヒトembryonic stem (ES)/induced pluripotent stem (iPS)細胞由来肝細胞を作製するために、肝細胞分化誘導技術のさらなる改良を行った。肝細胞の前駆細胞である肝幹前駆細胞をラミニン111上で維持培養することにより、肝幹前駆細胞を純化できることを見出した。このように純化して調製した肝幹前駆細胞を肝細胞へ分化誘導したところ、ヒトiPS細胞株に依らず、高効率にアルブミンやアシアロ糖タンパク受容体1を発現する肝細胞を作製できた。したがって、本分化誘導法を用いることによって、ヒトiPS細胞株に依らず高効率に肝細胞を作製可能であることが示唆された。
次に、ヒトES/iPS細胞由来肝細胞を創薬応用できる可能性を検証するため、その薬物代謝酵素cytochrome P450（CYP）をはじめとした各種肝機能をヒト初代培養肝細胞と比較した。ヒトES/iPS細胞由来肝細胞におけるCYP1A2、CYP2C9、CYP3A4活性はヒト初代培養肝細胞と比較して約40-60%程度であった。さらに、ヒトES/iPS細胞由来肝細胞が薬物の毒性試験に応用できるかどうか検討した。ヒトES/iPS細胞由来肝細胞に対して肝毒性を生じることが報告されているベンゾブロマロン等の薬物を作用させたところ、ヒト初代培養肝細胞に近い感度でこれらの薬物の毒性を検出可能であった。以上のことから、本研究で確立した分化誘導法を用いて作製したヒトES/iPS細胞由来肝細胞が創薬スクリーニングに応用できる可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(23 results)
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[Journal Article] Efficient engraftment of human iPS cell-derived hepatocyte-like cells in uPA/SCID mice by overexpression of FNK, a Bcl-xL mutant gene.2015
Author(s)
Nagamoto Y., Takayama K., Tashiro K., Tateno C., Sakurai F., Tachibana M., Kawabata K., Ikeda K., Tanaka Y., Mizuguchi H.
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Journal Title
Cell Transplantation
Volume: 印刷中
Related Report
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Prediction of inter-individual differences in hepatic functions and drug sensitivity by using human iPS-derived hepatocytes.2014
Author(s)
Takayama K., Morisaki Y., Kuno S., Nagamoto Y., Harada K., Furukawa N., Ohtaka M.,Nishimura K., Imagawa K., Sakurai F., Tachibana M., Sumazaki R., Noguchi E., Nakanishi M., Hirata K., Kawabata K., Mizuguchi H.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 111
Issue: 47
Pages: 16772-7
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] CCAAT/enhancer binding protein-mediated regulat ion of TGF β receptor 2 expression determine the hepatoblast fate decision2014
Author(s)
Takayama K., Kawabata K., Nagamoto Y., Inamura M., Ohashi K., Okuno H., Yamaguchi T., Tashiro K., Sakurai F., Hayakawa T., Okano T., Furue MK., Mizuguchi H.
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Journal Title
Development
Volume: 141
Issue: 1
Pages: 91-100
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] HHEX Promotes Hepatic-Lineage Specification Through the Negative Regulation of Eomesodermin2014
Author(s)
Watanabe H., Takayama K. (co-first author), Inamura M., Tachibana M., Mimura N., Tashiro K., Nagamoto Y., Sakurai F., Kawabata K., Furue MK., Mizuguchi H.
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 9
Issue: 3
Pages: e90791-e90791
DOI
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Peer Reviewed
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[Presentation] Comparison of Hepatic Functions Between Genetically Identical Primary Human Hepatocytes and Human iPS-Derived Hepatocyte-Like Cells2013
Author(s)
Takayama K., Morisaki Y., Furukawa N., Higuchi M., Ootaka M., Nishimura K., Nakanishi M., Tachibana M., Sakurai F., Kawabata K., Mizuguchi H.
Organizer
第28回日本薬物動態学会年会
Place of Presentation
東京
Year and Date
2013-10-10
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