肥満関連肝疾患発症予防を目的とした骨格筋における転写因子Ｎｒｆ２活性化と機能解析

• Project/Area Number: 13J00516
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Applied health science
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 堀江 正樹 筑波大学, 医学医療系, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,960,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2013: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: 酸化ストレス / 運動療法 / 骨格筋収縮 / 細胞電気パルス刺激 / Nrf2 / 骨格筋 / エネルギー代謝 / マイオカイン / NAFLD

Outline of Annual Research Achievements

運動能力の低下は、肥満に起因する疾患の発症、増悪の原因となる。そのため、これらの肥満関連疾患の治療・予防のために、骨格筋機能を維持するための方法の確立が早急に求められている。我々は、ストレスセンサーである転写因子NF-E2 related factor 2（Nrf2）に注目し、Nrf2が骨格筋の機能にどのような影響を与えるかについて検討した。
Nrf2KOマウスを用いたin vivo解析では、Nrf2KOマウスは野生型に比べ、運動能力（持久力）が有意に低く、また、継続的な運動による脂肪肝の改善程度も低いことが認められた。さらに、その要因の１つとして、骨格筋分泌タンパク質（マイオカイン）の発現差異が関与している可能性が示唆された。
さらに、Nrf2が運動能力に影響する分子メカニズムを明らかにするため、筋芽細胞株C2C12と細胞電気収縮装置を用いて解析した結果、C2C12筋管細胞の過度な収縮は、ミトコンドリアでの過剰なROS生成を引き起こし、Nrf2およびその下流遺伝子は、生成されたROSの消去に働くこと。そして、過剰なROS生成は筋管細胞の機能不全及び骨格筋のアポトーシスを誘導するが、Nrf2の活性化はROSの消去を行うことで、その反応に対して抑止的に働くことが示された。
以上、本研究は、Nrf2の欠損は、抗酸化ストレス機構の不全による、運動中の骨格筋のエネルギー代謝の破綻を引き起こし、逆に、Nrf2の活性化は、細胞機能保護作用の増加によって、骨格筋機能の維持・向上をもたらすことを明らかにした。すなわち、運動及び運動療法を行う上で、Nrf2が効率的な運動効果を得るための重要因子（遺伝子標的）であることを示唆した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Cytoprotective Role of Nrf2 in Electrical Pulse Stimulated C2C12 Myotube. (2015)
  • Author(s): Horie M, Warabi E, Komine S, Oh S, Shoda J.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 12 Pages: 12-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0144835
  • NAID: 120007127849
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 持続的な骨格筋収縮時の酸化ストレス動態と抗酸化ストレス因子Nrf2の役割 (2015)
  • Author(s): 堀江正樹、蕨栄治、小峰昇一、オ セチャン、正田純一
  • Organizer: 日本体力医学会大会
  • Place of Presentation: 和歌山 日本
  • Year and Date: 2015-09-16
• [Presentation] 満予防を目的とした全身振動刺激の有用性の検討 (2014)
  • Author(s): 堀江 正樹，小峰 昇一，蘇 リナ，蕨 栄治，正田 純一
  • Organizer: 第69回 日本体力医学会大会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2014-09-19 – 2014-09-21
• [Presentation] Effect on skeletal muscle regeneration processes of hyperbaric-hyperoxia exposure by hyperbaric oxygen treatment. (2014)
  • Author(s): 堀江 正樹
  • Organizer: 17^<th> SFRRI
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都市)
  • Year and Date: 2014-03-25