大腸癌におけるｍｉＲ－１４５のＷｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎシグナル制御機構の解明

• Project/Area Number: 13J00639
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: 発がん
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 山田 名美 岐阜大学, 医学系研究科, 助教
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,162,000 (Direct Cost: ¥2,640,000、Indirect Cost: ¥522,000); Fiscal Year 2015: ¥1,092,000 (Direct Cost: ¥840,000、Indirect Cost: ¥252,000); Fiscal Year 2014: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 大腸癌 / miRNA / Wntシグナリング / microRNA / LNA

Outline of Annual Research Achievements

本研究は大腸癌で恒常的に活性化しているWnt/β-cateninシグナルにおけるmiR-145の役割を解明すること、およびmiRNA補充療法に適したmiR-145の化学修飾の確立を目的としている。これまでの研究でmiR-145が大腸癌で顕著に発現低下しており、miR-145を大腸癌細胞に導入するとδ-cateninを直接の標的遺伝子とし、δ-catenin/PAK4の相互作用を介してβ-cateninの核内移行を制御していることが明らかとなった。miR-145の大腸上皮細胞における発現低下がWnt/β-cateninシグナルの恒常的活性化、adenoma-carcinoma sequenceの進行に深く関与している可能性を示した。
平成２６年度、および平成２７年度はmiR-145の臨床応用に向けて、ヌクレース耐性の付加および抗腫瘍効果の増強を行うため、miR-145の各種化学修飾を行いその効果を検証した。平成２６年度に行った化学修飾ではヌクレース耐性を付加することができなかったため、新たな化学修飾方法として平成２７年度はLNA修飾を採用した(miR-145/L1 ～ miR-145/L3)。新規合成miR-145/L1の大腸癌細胞増殖抑制効果はAmbion社製miR-145と比較して同等以上、一部の標的遺伝子のタンパク(Fascin-1)発現抑制効果はAmbion社製miR-145と比較して同等であることがわかった。ヌクレース耐性はmiR-145/L3に弱いながらも付加されていることがわかった。しかし、総合的な抗腫瘍効果としてはAmbion社製のmiR-145が優れていると判断し、結果、今回のmiR-145/L1 ～ miR-145/L3ではin vivoにおける抗腫瘍効果の検討実験に進めなかった。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Extracellular Disposal of Tumor-Suppressor miRs-145 and -34a via Microvesicles and 5-FU Resistance of Human Colon Cancer Cells. (2014)
  • Author(s): Akao, Y., Khoo, F., Kumazaki, M., Shinohara, H., Miki, K., Yamada, N.
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 15 Issue: 1 Pages: 1392-1401
  • DOI: 10.3390/ijms15011392
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MiR-145 attenuates intracellular translocation of β-catenin by targeting catenin δ-1 in colon cancer cells. (2013)
  • Author(s): Yamada N., Noguchi S., Mor i T., Naoe T., Maruo K. and Akao Y.
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 335 Issue: 2 Pages: 332-342
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2013.02.060
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Replacement treatment with microRNA-143 and -145 induces sy nergistic inhibition of the growth of human bladder cancer cells by regulating PI3K/Akt and MAPK signaling pathways. (2013)
  • Author(s): Noguchi, S., Yasui, Y., Iwasaki, J., Kumazaki, M., Yamada, N., Naito, S., Akao, Y.
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 328 Issue: 2 Pages: 353-361
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2012.10.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] socs7, a target gene of microRNA-145, regulates interferon-beta induction through STAT3 nuclear translocation in bladder cancer cells. (2013)
  • Author(s): Noguchi, S., Yamada, N., Kumazaki, M., Yasui, Y., Iwasaki, J., Naito, S., Akao, Y.
  • Journal Title: Cell Death and Disease Volume: 4 Issue: 2 Pages: e482-e482
  • DOI: 10.1038/cddis.2013.11
  • Peer Reviewed
• [Presentation] miR-145 attenuates intracellular translocation of β-catenin by targeting catenin δ-1 in colon cancer cells. (2013)
  • Author(s): Nami Yamada, Shunsuke Noguchi, Minami Kumazaki, Haruka Shinohara and Yukihiro Akao
  • Organizer: 日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都市左京区)