小胞体ストレス応答による生理機能制御

• Project/Area Number: 13J00677
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Molecular biology
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 浅田 梨絵 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,960,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2013: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 小胞体ストレス応答 / 細胞内情報伝達機構 / 発生・分化 / 小胞体ストレス / OASIS / 大腸炎 / 褐色脂肪細胞 / BBF2H7

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では、生理機能制御における小胞体ストレス応答の役割の解明を目指している。これまで当初の計画であった「小胞体ストレス緩和によるDSS誘導性大腸炎の病態抑制」や「大腸炎病態形成における小胞体ストレストランスデューサーOASISの役割」の解析について予定以上の進展があった。そのため、今年度は並行して解析を行ってきた「褐色脂肪細胞の分化・活性化における小胞体ストレス応答の役割」についての解析を精力的に行い、以下のことを明らかにした。1）寒冷暴露やノルアドレナリン刺激によって熱産生遺伝子Ucp1の転写が誘導されて褐色脂肪細胞が活性化する際に、小胞体ストレス応答経路の一つであるIRE1α-XBP1経路の特異的な活性化が検出された。化合物を用いてIRE1α-XBP1経路を遮断すると、Ucp1の発現増加が有意に抑制された。しかし、小胞体ストレスによってIRE1α-XBP1経路を活性化させても、Ucp1は転写誘導されなかった。ノルアドレナリンを受容すると細胞内ではPKAが活性化するが、PKAをH89により阻害するとUcp1の転写誘導及びIRE1α-XBP1経路の活性化が共に有意に抑制された。以上より、小胞体ストレス非依存的かつPKA依存的に活性化するIRE1α-XBP1経路が褐色脂肪細胞のUcp1転写を誘導する主要経路の一つであることが明らかとなった。2）小胞体ストレストランスデューサーBBF2H7を欠損したマウスでは、褐色脂肪細胞の細胞質中にグリコーゲンが大量に蓄積し、胎生期から褐色脂肪組織が腫大化することがわかった。また、間葉系幹細胞を用いた解析から、BBF2H7が初期分化過程で抑制的に機能していることが明らかとなった。今後、BBF2H7の詳細な機能を明らかにすべく引き続き解析を進めていきたい。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Luman is involved in osteoclastogenesis through the regulation of DC-STAMP expression, stability and localization. (2015)
  • Author(s): Kanemoto S, Kobayashi Y, Yamashita T, Miyamoto T, Cui M, Asada R, Cui X, Hino K, Kaneko M, Takai T, Matsuhisa K, Takahashi N, Imaizumi K.
  • Journal Title: J Cell Sci Volume: 128 Pages: 4353-4365
  • DOI: 10.1242/jcs.176057
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IRE1a-XBP1 is a novel branch in the transcriptional regulation of Ucp1 in brown adipocytes. (2015)
  • Author(s): Asada R, Kanemoto S, Matsuhisa K, Hino K, Cui M, Cui X, Kaneko M, Imaizumi K.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 5 Issue: 1 Pages: 16580-16580
  • DOI: 10.1038/srep16580
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] OASIS modulates hypoxia pathway activity to regulate bone angiogenesis. (2015)
  • Author(s): Min Cui, Soshi Kanemoto, Xiang Cui, Masayuki Kaneko, Rie Asada, Koji Matsuhisa, Keiji Tanimoto, Yuki Yoshimoto, Chisa Shukunami, Kazunori Imaizumi.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 5 Issue: 1 Pages: 16455-16455
  • DOI: 10.1038/srep16455
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Promotion of cancer cell proliferation by cleaved and secreted luminal domains of ER stress transducer BBF2H7. (2015)
  • Author(s): Iwamoto H, Matsuhisa K, Saito A, Kanemoto S, Asada R, Hino K, Takai T, Cui M, Cui X, Kaneko M, Arihiro K, Sugiyama K, Kurisu K, Matsubara A, Imaizumi K.
  • Journal Title: Plos One Volume: 10 Issue: 5 Pages: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0125982
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Master Regulator for Chondrogenesis, Sox9, Regulates Transcriptional Activation of the ER Stress Transducer BBF2H7/CREB3L2 in Chondrocytes. (2014)
  • Author(s): Hino K, Saito A, Kido M, Kanemoto S, Asada R, Takai T, Cui M, Cui X, Imaizumi K.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 289 Issue: 20 Pages: 13810-13820
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.543322
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increased Susceptibility to Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis in the Endoplasmic Reticulum Stress Transducer OASIS Deficient Mice. (2014)
  • Author(s): Hino K, Saito A, Asada R, Kanemoto S, Imaizumi K.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 9 Issue: 2 Pages: e88048-e88048
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088048
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chondrocyte Proliferation Regulated by Secreted Luminal Domain of ER Stress Transducer BBF2H7/CREB3L2. (2014)
  • Author(s): Saito A, Kanemoto S, Zhang Y, Asada R, Hino K, Imaizumi K.
  • Journal Title: Molecular Cell Volume: 53 Issue: 1 Pages: 127-139
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.11.008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transcriptional Regulation of VEGFA by the Endoplasmic Reticulum Stress Transducer OASIS in ARPE-19 Cells. (2013)
  • Author(s): Miyagi H, Kanemoto S, Saito A, Asada R, Iwamoto H, Izumi S, Kido M, Gomi F, Nishida K, Kiuchi Y, Imaizumi K.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 8 Issue: 1 Pages: 55155-55155
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055155
  • Peer Reviewed
• [Presentation] IRE1α-XBP1経路による褐色脂肪細胞の熱産生遺伝子Ucp1の発現制御 (2015)
  • Author(s): 浅田梨絵、今泉和則
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 兵庫県神戸市
  • Year and Date: 2015-12-03
• [Presentation] 褐色脂肪細胞における小胞体ストレス応答の役割 (2015)
  • Author(s): 浅田梨絵、今泉和則
  • Organizer: 第10回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 兵庫県淡路市
  • Year and Date: 2015-11-30
• [Presentation] 小胞体ストレス応答による褐色脂肪細胞の機能調節 (2015)
  • Author(s): 浅田梨絵、今泉和則
  • Organizer: 第56回日本生化学会・中国・四国支部例会
  • Place of Presentation: 島根県松江市
  • Year and Date: 2015-05-30
• [Presentation] 褐色脂肪細胞活性化及び細胞分化における小胞体ストレス応答の役割 (2014)
  • Author(s): 浅田梨絵 今泉和則
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] 褐色脂肪組織における小胞体ストレスセンサーBBF2H7の働き (2014)
  • Author(s): 浅田梨絵 今泉和則
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] 褐色脂肪細胞の分化における小胞体膜転写因子BBF2H7の役割.褐色脂肪組織における小胞体ストレスセンサーBBF2H7の働き (2014)
  • Author(s): 浅田梨絵 今泉和則
  • Organizer: 第9回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 徳島大学
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-05
• [Presentation] Increased sensitivity to DSS-induced colitis in the endoplasmic reticulum stress transducer OASIS deficient mice. (2014)
  • Author(s): Hino K, Saito A, Asada R, Imaizumi K.
  • Organizer: Experimental Biology 2014
  • Place of Presentation: サンディエゴ（アメリカ合衆国） コンベンションセンター
  • Year and Date: 2014-04-26 – 2014-04-30
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーOASIS欠損マウスにおける薬剤誘発性大腸炎に対する感受性. (2013)
  • Author(s): 日野健太、浅田梨絵、今泉和則
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-09-11
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーOASIS欠損マウスにおける薬剤誘発性大腸炎に対する感受性. (2013)
  • Author(s): 日野健太、浅田梨絵、今泉和則
  • Organizer: 第54回日本生化学会中国・四国支部例会
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2013-06-01
• [Presentation] Chondrocyte proliferation controlled by seereted partial fragments of endoplasmic reticulum stress transducer BBF2H7. (2013)
  • Author(s): Saito A, Asada R, Iwamoto H, Izumi S, Kanemoto S, Imaizumi K
  • Organizer: IBMS-JSBMR 2013
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2013-05-31
• [Presentation] The Role of Endoplasmic Reticulum Stress Transducer OASIS in Differentiation of Goblet Cells in the Large Intestine. (2013)
  • Author(s): Asada R, Imaizumi K.
  • Organizer: ASBMB Special Symposia Series
  • Place of Presentation: Virginia, U.S.A
  • Year and Date: 2013-05-03
• [Presentation] Seereted Partial Fragments of ER Stress Ttansducer BBF2H7 Promote Proliferation of Neighboring Cells via Activation of Hedgehog Signaling. (2013)
  • Author(s): Saito A, Asada R, Iwamoto H, Izumi S, Kanemoto S, Zhang Y, Kamon M, Imaizumi K.
  • Organizer: ASBMB Special Symposia Series
  • Place of Presentation: Virginia, U.S.A
  • Year and Date: 2013-05-03
• [Remarks] エネルギー代謝を司る褐色脂肪細胞の働きを調節する新規経路の発見～肥満治療へ新しい可能性～
  • URL: http://www.hiroshima-u.ac.jp/top/koho_press/press/h2701-12/p_yi1ol3.html