新規腎疾患診断法の開発：糸球体上皮細胞傷害機序の解明と尿中バイオマーカーへの応用

• Project/Area Number: 13J00961
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Basic veterinary science/Basic zootechnical science
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 木村 純平 北海道大学, 獣医学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,960,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2013: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 慢性腎臓病 / 自己免疫疾患 / 自然免疫 / インフラマソーム / ポドサイト / BXSB/MpJ-Yaaマウス / 糸球体腎炎 / Toll様受容体（TLR） / BXSB/MpJマウス / イヌ / Toll様受容体(TLR) / 腎臓

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、慢性腎臓病（CKD）の主因となる慢性糸球体腎炎におけるポドサイトの傷害メカニズムを解明し、傷害マーカーの同定・尿中検出法の確立によって、「CKDの早期診断法の開発および有効な新規治療法につながるシーズを提供する」ことを目的としている。これまでの研究により、①慢性糸球体腎炎におけるポドサイト傷害の分子形態学的変化、②自己免疫疾患、およびそれに続発する慢性糸球体腎炎の病態における、第一染色体テロメア領域に存在する遺伝子座の関与、③CKD、特に慢性糸球体腎炎におけるポドサイト細胞傷害へのTLR8シグナル活性化の関与、④イヌの腎臓における糸球体、特にポドサイト特異的なTLR8の発現と、糸球体傷害時における発現増加を明らかとしてきた。本年度は、新たなポドサイト傷害仮説としての「インフラマソームとポドサイト傷害との関連」について解析を行った。
慢性糸球体腎炎モデルマウス（BXSB/MpJ-Yaaマウス）の分離糸球体において、インフラマソーム関連因子は高発現を示し、ウエスタンブロットによる蛋白発現解析の結果、これらが活性化していることが明らかとなった。また、これらの因子の糸球体内mRNA発現量はポドサイト傷害スコアと強い正の相関を示し、その蛋白局在はポドサイト領域に限局した。これらの結果から、慢性糸球体腎炎において、インフラマソームの活性化がポドサイトの病理学的プロセスに関与する可能性が示唆された。これらの成果は、「CKDの制御」という本研究の最終目標につながりうる新知見であり、ポドサイトをターゲットとした創薬研究に向けた重要なアカデミックエビデンスとなる。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] MRL/MpJ mice show unique pathological features after experimental kidney injury. (2016)
  • Author(s): Shiozuru D, Ichii O, Kimura J, Nakamura T, Elewa YH, Otsuka-Kanazawa S, Kon Y
  • Journal Title: Histology and Histopathology Volume: 31 Pages: 189-204
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] <b>Genetic background-dependent diversity in renal failure caused by the tensin2 gene deficiency in the </b><b>mouse </b> (2015)
  • Author(s): Hayato Sasaki, Kiyoma Marusugi, Junpei Kimura, Hiroshi Kitamura, Ken-ichi Nagasaki, Daisuke Torigoe, Takashi Agui, Nobuya Sasaki
  • Journal Title: Biomedical Research Volume: 36 Issue: 5 Pages: 323-330
  • DOI: 10.2220/biomedres.36.323
  • NAID: 130005106627
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BXSB-type genome causes murine autoimmune glomerulonephritis : pathological correlation between telomeric region of chromosome 1 and Yaa. (2014)
  • Author(s): ○Kimura J, Ichii O, Nakamura T, Horino T, Otsuka S, Kon Y.
  • Journal Title: Genes and Immunity Volume: (In Press) Issue: 3 Pages: 182-189
  • DOI: 10.1038/gene.2014.4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Decreased miR-26a expression correlates with the progression of podocyte injury in autoimmune glomerulonephritis. (2014)
  • Author(s): Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Horino T, Kimura J, Nakamura T, Matsumoto M, Toi M, Kon Y
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Issue: 10 Pages: e110383-e110383
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0110383
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Overexpression of Toll-like receptor 8 correlates with the progression of podocyte injury in murine autoimmune glomerulonephritis. (2014)
  • Author(s): Kimura J, Ichii O, Miyazono K, Nakamura T, Horino T, Otsuka-Kanazawa S, Kon Y
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 4 Issue: 1 Pages: 7290-7290
  • DOI: 10.1038/srep07290
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Close relations between podocyte injuries and membranous proliferativeglomerulonephritis in autoimmune murine models. (2013)
  • Author(s): ○Kimura J, Ichii O, Otsuka S, Sasaki H, Hashimoto Y, Kon Y.
  • Journal Title: American Journal of Nephrology Volume: 38 Issue: 1 Pages: 27-38
  • DOI: 10.1159/000353093
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 遠位尿細管傷害を知らせるマーカー分子“IL-1F6/IL-36a”の有用性 (2015)
  • Author(s): 市居 修、中村 鉄平、堀野 太郎、木村 純平、岡村 匡史、昆 泰寛
  • Organizer: 第158回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 北里大学（青森県十和田市）
  • Year and Date: 2015-09-09
• [Presentation] Toll-like receptor 8 contributes to podocyte injury in murine autoimmune glomerulonephritis (2014)
  • Author(s): Kimura J, Ichii O, Nakamura T, Horino T, Otsuka S, Kon Y
  • Organizer: The American Society of Nephrology Kidney Week 2014 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Pennsylvania Convention Center (Philadelphia, PA)
  • Year and Date: 2014-11-14
• [Presentation] Toll-like receptor 8 contributes to podocyte injury in murine autoimmune glomerulonephritis (2014)
  • Author(s): Kimura J, Ichii O, Otsuka S, Kon Y
  • Organizer: The 2nd Sapporo Summer Seminar for One Health
  • Place of Presentation: 北海道大学（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2014-09-24
• [Presentation] Toll-like receptor 8は自己免疫性糸球体腎炎の足細胞傷害に関与する (2014)
  • Author(s): 木村純平、市居 修、大田 寛、中村鉄平、堀野太郎、大塚沙織、昆 泰寛
  • Organizer: 第157回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 北海道大学（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2014-09-09
• [Presentation] 伴侶動物の腎臓におけるToll-like receptor8の発現解析-糸球体足細胞傷害に関与するバイオセンサー (2014)
  • Author(s): 木村純平、市居 修、大田 寛、横山 望、森下啓太郎、 星野有希、高木 哲、大塚沙織、昆 泰寛
  • Organizer: 第7回日本獣医腎泌尿器学会学術集会
  • Place of Presentation: 発明会館ホール（東京都港区）
  • Year and Date: 2014-08-24
• [Presentation] 糸球体腎炎モデルマウスの足細胞傷害-Toll-like receptorファミリーの関与- (2013)
  • Author(s): 木村純平、市居修、大塚沙織、昆泰寛
  • Organizer: 第6回日本獣医腎泌尿器学会学術集会
  • Place of Presentation: 明治ホールディングス(株)本社ビル(東京都中央区)
  • Year and Date: 2013-08-25