スーパーアパタイトナノ粒子法を用いた抗癌剤および核酸のデリバリーシステムの構築

• Project/Area Number: 13J01119
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Digestive surgery
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 呉 しん 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000); Fiscal Year 2014: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2013: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: 固形腫瘍間質液圧 / ナノ粒子 / ナノテクノロジー / 核酸医薬 / 固形腫瘍

Outline of Annual Research Achievements

腫瘍の高い間質液圧(IFP: Interstitial Fluid Pressure)が原因で、抗がん剤やナノ粒子を含むあらゆる薬剤が固形腫瘍の深部まで浸透できず、期待された治療効果を発揮できていない。世界はIFPを下げるために、様々な分子試薬を開発してきた。メカニズムは不明だが、腫瘍壊死因子(TNF-α)と併用することで薬剤の腫瘍浸透性が向上したり、細胞外マトリックス分子を抑えるトランスフォーミング増殖因子(TGF-β)を併用することで、浸透しにくいナノ粒子 (100nm)も腫瘍の深部まで到達できたとの報告がある。
我々は臨床応用を目指した抗癌剤や核酸内包スーパーアパタイト（sCA）の開発を行ってきたが、sCA単独でもIFPを下げる効果があることを見出した。sCA静脈投与後、数時間内において、固形腫瘍中のintegrinβ1の発現が減少し、実際ほぼ同じタイミングにおいて、高い腫瘍IFPも有意差を持って減少したことを突き止めた。これは、in vivoにおいてまだ報告されていないメカニズムである。実証実験として、試薬を内包されていない空のsCAを先に担癌マウスに静脈投与し、インドシアニングリーン(ICG)を腹腔内投与という、両試薬別ルートの投与を行い、マウス皮下固形腫瘍においてICGの集積がイメージングシステムにて確認できた。
世界はドラッグデリバリーシステムの開発に力を入れているが、固形腫瘍の環境を改善しない限り、どれだけ精密に設計されたDDSであっても、期待される抗腫瘍効果が得られない。今回発見した、空sCAによるintegrinβ1を介した固形腫瘍IFPの減少というメカニズムは、今後DDSの開発をする上で重要な参考指標になり得る。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Innovative Delivery of siRNA to Solid Tumors by Super Carbonate Apatite. (2015)
  • Author(s): Xin Wu, Hirofumi Yamamoto, Hiroyuki Nakanishi, Yuki Yamamoto, Akira Inoue, Mitsuyoshi Tei, Hajime Hirose, Mamoru Uemura, Junichi Nishimura, Taishi Hata, Ichiro Takemasa, Tsunekazu Mizushima, Sharif Hossain, Toshihiro Akaike, Nariaki Matsuura, Yuichiro Doki, Masaki Mori.
  • Journal Title: Plos One Volume: March Issue: 3 Pages: 1-21
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0116022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A glucose carbonate apatite complex exhibits in vitro and in vivo anti-tumour effects. (2015)
  • Author(s): Hirofumi Yamamoto, Xin Wu, Hiroyuki Nakanishi, Yuki Yamamoto, Mamoru Uemura, Taishi Hata, Junichi Nishimura, Ichiro Takemasa, Tsunekazu Mizushima, Jun-Ichi Sasaki, Satoshi Imazato, Nariaki Matsuura, Yuichiro Doki & Masaki Mori.
  • Journal Title: Scientific reports Volume: January Issue: 1 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1038/srep07742
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 炭酸アパタイトナノ粒子は固形腫瘍の間質液圧を下げ、イメージング増強効果を示した (2014)
  • Author(s): 呉しん、山本浩文、植村守、畑泰司、西村潤一、竹政伊知朗、水島恒和、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] 世界最小10nm nanocarrier systemの臨床応用への期待 (2014)
  • Author(s): 呉しん、山本浩文、中西弘幸、 山本有紀、井上彬、浜部敦史、高橋秀和、植村守、畑泰司、西村潤一、竹政伊知朗、水島恒和、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [Presentation] A breakthrough in application of a drug delivery nanoparticle system for therapy and diagnosis of solid tumor. (2014)
  • Author(s): Wu X., Yamamoto H., Uemura M., Hata T., Nishimura J., Takemasa I., Mizushima T., Doki Y., Mori M.
  • Organizer: AACR annual meeting 2014.
  • Place of Presentation: San Diego USA
  • Year and Date: 2014-04-06 – 2014-04-09
• [Presentation] 10ナノスケール超微細粒の全投与はマウス固形腫瘍への核酸テリバリー効果をした (2013)
  • Author(s): 呉鑫, 山本浩文, 植村守, 畑泰司, 西村潤一, 竹政伊知朗, 水島恒和, 土岐祐一郎, 森正樹
  • Organizer: 第51回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2013-10-25
• [Presentation] Superb in vitro transfection efficiency and in vivo target gene silencing effects on systemic siRNA delivery by 10-nm scale pH-sensitive ultra-nanoparticles (2013)
  • Author(s): Xin Wu, Hirofumi Yamamoto, Mamoru Uemura, Naotsugu Haraguchi, Taishi Hata, Junichi Nishimura, Ichiro Takemasa, Tsunekazu Mizushima, Yuichiro Doki, Masaki Mori.
  • Organizer: Annual Meeting 2013 for American Association of Cancer Research
  • Place of Presentation: Washington DC (USA)
  • Year and Date: 2013-04-10
• [Patent(Industrial Property Rights)] 造影剤の腫瘍への集積を促進するための集積促進剤 (2014)
  • Inventor(s): 呉しん・山本浩文・土岐祐一郎・森正樹
  • Industrial Property Rights Holder: 大阪大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2014-02-17
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗癌剤の抗腫瘍効果の増強剤 (2014)
  • Inventor(s): 呉しん・山本浩文・土岐祐一郎・森正樹
  • Industrial Property Rights Holder: 大阪大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2014-02-20
• [Patent(Industrial Property Rights)] グルコースと炭酸アパタイトを使用した抗癌剤 (2014)
  • Inventor(s): 呉しん・山本浩文・土岐祐一郎・森正樹
  • Industrial Property Rights Holder: 大阪大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2014-02-20