Ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎの催炎症機序の解明と炎症制御に関する研究

• Project/Area Number: 13J01369
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Anesthesiology/Resuscitation studies
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 坂口 了太 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000); Fiscal Year 2015: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2013: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 急性肺傷害 / IL-22 / Th17 / 常在菌 / IL-23 / 肺障害 / 炎症性サイトカイン / 制御性サイトカイン / インターロイキン / T細胞 / マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、肺メモリーTh17細胞がIL-23依存性にIL-22を産生し、急性肺傷害（Acute lung injury: ALI）を増幅させるという自然免疫様の働きをすることを明らかにした。
ALIにおけるT細胞由来のサイトカインの機能は十分に知られていない。IL-22はIL-10の仲間で、感染に対し、防御的に働くことが知られている。その一方で、様々な炎症モデルで、催炎症性に働くことも知られている。IL-22の産生細胞や役割に関して、まだ十分に分かっていないところに着目した。
LPSの片肺への投与は、気管支肺胞洗浄（BAL）液中のIL-6やTNF-aといった自然免疫タイプの催炎症性サイトカインを上昇させた。続いて、IL-17、22やIFN-γといったT細胞タイプのサイトカインの上昇を認めた。
IL-23のALIでの役割を調べる為に、IL-23欠損マウスとIL-12/23p40中和抗体投与マウスを用いて、ALIを誘導した。その結果、BAL液中の好中球の浸潤と炎症性サイトカインの発現が減少した。この結果は、IL-23がALIにおいて、重要であることが示唆した。また、IL-23は、F4/80+CD11c+肺胞マクロファージから産生されており、ALI誘導前に抗生剤を投与することで、産生が抑制された。これは、IL-23産生肺胞マクロファージの発達には常在菌が必要であることを示唆した。
T細胞由来のサイトカインの中では、IL-17やIFN-γではなく、IL-22がLPS誘導性ALIにおいて、重要な役割を果たした。実際に、LPS気管内投与後のBAL液中のIL-22タンパク質濃度は、IL-17よりも高く、IL-22の主要な産生細胞は、メモリーTh17細胞であった。また、肺メモリーT細胞は、T細胞受容体刺激無しに、IL-1βとIL-23存在下にIL-22をIL-17よりも多く産生した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Innate-like function of memory Th17 cells for enhancing endotoxin-induced acute lung inflammation through IL-22. (2015)
  • Author(s): Sakaguchi R, Chikuma S, Shichita T, Morita R, Sekiya T, Ouyang W, Ueda T, Seki H, Morisaki H, Yoshimura A
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 28 Issue: 5 Pages: 233-243
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv070
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] IL-22 rather than IL-17 from memory Th17 cells promotes endotoxin-induced acute lung inflammation (2015)
  • Author(s): Sakaguchi Ryota, Chikuma Shunsuke, Shichita Takashi, Morita Rimpei, Sekiya Takashi, Yoshimura Akihiko
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-11-18
• [Presentation] マウス急性肺障害モデルにおけるIL-10の発現および産生細胞の検討 (2014)
  • Author(s): 坂口了太
  • Organizer: 日本麻酔科学会 第61回学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [Presentation] 急性膵炎におけるNQO1の保護的な役割 (2014)
  • Author(s): 坂口 了太
  • Organizer: 日本集中治療医学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都