顎顔面発育過程における転写因子ＦｏｘＣ１の役割と作用機序の解明

• Project/Area Number: 13J02312
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: 矯正・小児系歯学
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 吉田 倫子 東北大学, 歯学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2014: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2013: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 内軟骨性骨化 / 転写因子 / FoxC1 / PTHrP / Axenfeld-Rieger症候群

Outline of Annual Research Achievements

平成26年度はin vivoでのFoxC1の役割の解明を行った。そのために、DNA結合領域であるForkheadドメイン内の122番目のアミノ酸残基が点変異により終止コドンへと変異した、FoxC1遺伝子自然発症型変異マウス（FoxC1chマウス）の解析を行った。野生型マウスおよびFoxC1chマウスの骨格標本を作製した結果、FoxC1chマウスでは低身長、四肢の短縮が明らかとなった。さらに、胎生15.5日齢の脛骨を用いてISH法により軟骨基質遺伝子の発現を検討したところ、FoxC1chマウスではCol10a1遺伝子陽性肥大化軟骨層が短縮していた。これらの結果より、FoxC1chマウスでは野生型マウスに比較して内軟骨性骨形成が遅延していることが明らかとなった。
次にFoxC1chマウスが内軟骨性骨形成の遅延を呈する分子メカニズムの解析を行った。そこでFoxC1chマウスおよび野生型マウスの脛骨よりRNAを採取しこれら遺伝子の発現をRT-qPCR法により検討した結果、FoxC1chマウスではPTHrPおよびCol10a1遺伝子の発現が低下していた。Col10a1遺伝子発現の減少はFoxC1chマウス由来初代培養軟骨細胞においても認められた。
以上の結果より、顎顔面骨格形成を担う内軟骨性骨形成過程においてFoxC1は、Ihhのシグナル伝達分子Gli2と協調的に作用することによりPTHrPおよびCol10の発現を促進することが明らかとなった。さらに昨年度の研究において、顎顔面形態異常や歯の形成異常を示すAxenfeld-Riegar症候群で報告されている変異型FOXC1(F112S)においては、Gli2との協調的作用が減弱していることが明らかとなった。本研究より、顎顔面骨格形成におけるFoxC1の重要性とその分子メカニズムが明らかとなった。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The transcription factor Foxc1 is necessary for Ihh-Gli2-regulated endochondral ossification (2015)
  • Author(s): Yoshida M, Hata K, Takashima R, Ono K, Nakamura E, Takahata Y, Murakami T, Iseki S, Takano-Yamamoto T, Nishmura R, Yoneda T
  • Journal Title: NATURE COMMUNICATIONS Volume: 6:6653 Issue: 1 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1038/ncomms7653
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 転写因子Foxc1はCol10a1の発現誘導を介して内軟骨性骨化を制御する (2014)
  • Author(s): 吉田倫子、波多賢二、米田俊之、山本照子
  • Organizer: 第73回日本矯正歯科学会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉市）
  • Year and Date: 2014-10-20 – 2014-10-22
• [Presentation] The transcription factor Foxc1 regulates chondrocyte hypertrophy in a synergistic cooperation with Runx2 (2014)
  • Author(s): Yoshida M, Hata K, Takashima R, Iseki S, Takano-Yamamoto T, Nishimura R, Yoneda T
  • Organizer: The American Society for Bone and Mineral Research 2014 36th Annual Meeting
  • Place of Presentation: George R. Brown Convention Center（アメリカ）
  • Year and Date: 2014-09-12 – 2014-09-15
• [Presentation] The transcription factor Foxc1 controls endochondral ossification through the direct regulation of PTHrP and Col10a1 expression under the partnership with Gli2 and Runx2 (2014)
  • Author(s): Yoshida M, Hata K, Takashima R, Iseki S, Takano-Yamamoto T, Nishimura R, Yoneda T
  • Organizer: The 41st European Calcified Tissue Society
  • Place of Presentation: Prague Congress Centre（チェコ）
  • Year and Date: 2014-05-17 – 2014-05-20
• [Presentation] The transcription factor FoxC1 controls endochondral ossification through the direct regulation of PTHrP and Col10al expression under the partnership With Gli2 and Runx2 (2014)
  • Author(s): Yoshida M, Hata K, Takashima R, Iseki S, Takano-Yamamoto T, Nishimura R, Yoneda T
  • Organizer: The 41st European Calcified Tissue Society
  • Place of Presentation: チェコ(Prague CongressCentre)(発表確定)
• [Presentation] The transcription factor FoxC1 up-regulates PTHrP expression together with Gli2 in chondrocytes (2013)
  • Author(s): Yoshida M, Hata K, Takashima R, Iseki S, Takano-Yamamoto T, Nishimura R, Yoneda T
  • Organizer: The 2nd Joint Meeting of the International Bone and Mneral Society and The Japanese Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: 日本(神戸国際会議場)
• [Presentation] Forkhead protein FoxC1 regulates chondrogenic genes expression by modulating Ihh/Gli2 signaling (2013)
  • Author(s): Yoshida M, Hata K, Takashima R, Iseki S, Takano-Yamamoto T, Nishimura R, Yoneda T
  • Organizer: The American Society for Bone and Mineral Research 2013 35th Annual Meeting
  • Place of Presentation: アメリカ(Baltimore Convention Center)