皮膚免疫担当細胞のアトピー性皮膚炎発症に果たす役割の解明

• Project/Area Number: 13J02446
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: 皮膚科学
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 中島 沙恵子 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥4,320,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: アトピー性皮膚炎 / 皮膚免疫担当細胞 / フィラグリン / マウスモデル / 皮膚 / インターロイキン17A / Flaky tailマウス

Outline of Annual Research Achievements

アトピー性皮膚炎（Atopic dermatitis; AD）は慢性的な痒みを伴う炎症性皮膚疾患である。表皮角化細胞に発現するフィラグリン遺伝子の変異とAD有病率に相関関係を持ち、さらに角層の外層部ではフィラグリンの分解産物であるアミノ酸とその誘導体が天然保湿因子(Natural moisturizing factor; NMF)として角層の水分量とpHの維持に働く。
多くのサイトカインは，細胞表面のサイトカイン受容体に結合し下流のJAK-STAT経路の活性化を介してその生理作用を発現させる。JAK阻害薬は強力な抗炎症作用を示し，免疫・炎症性疾患の新薬として期待されているが，これまでJAK阻害薬の表皮に対する作用は検討されておらず，バリア機能への効果は不明である。そこで、JAK阻害薬によるTh2サイトカインシグナルの抑制作用が皮膚バリア機能の改善に繋がるとの仮説を立て，表皮角化細胞のフィラグリン産生および皮膚バリア機能に対するJAK阻害薬 (JTE-052) の効果について検討を行った。
Th2サイトカイン（IL-4およびIL-13）は，フィラグリンを含む表皮分化関連遺伝子の発現を低下させ、JTE-052を添加することによって，これら遺伝子発現の低下は改善した。さらに， JTE-052はTh2サイトカイン添加により低下したプロフィラグリンタンパクおよびフィラグリン単体の産生を蛋白レベルで促進した。これらの結果は，JTE-052がTh2サイトカインによって抑制される表皮分化を改善させ，フィラグリンタンパクの産生を促進することを示唆する。
さらにJTE-052は，免疫不全マウスに移植したヒト皮膚組織に対してもフィラグリン産生を促進した。これらの結果から，JTE-052は表皮角化細胞に作用し，AD患者での低下した皮膚バリア機能を改善する可能性が示された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Resolvin E1 inhibits dendritic cell migration in the skin and attenuates contact hypersensitivity responses. (2015)
  • Author(s): Sawada Y, Honda T, Hanakawa S, Nakamizo S, Murata T, Ueharaguchi-Tanada Y, Ono S, Amano W, Nakajima S, Egawa G, Tanizaki H, Otsuka A, Kitoh A, Dainichi T, Ogawa N, Kobayashi Y, Yokomizo T, Arita M, Nakamura M, Miyachi Y, Kabashima K.
  • Journal Title: J Exp Med Volume: 212 Issue: 11 Pages: 1921-1930
  • DOI: 10.1084/jem.20150381
  • NAID: 120005733188
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Asian atopic dermatitis phenotype combines features of atopic dermatitis and psoriasis with increased TH17 polarization. (2015)
  • Author(s): Noda S, Suárez-Fariñas M, Ungar B, Kim SJ, de Guzman Strong C, Xu H, Peng X, Estrada YD, Nakajima S, Honda T, Shin JU, Lee H, Krueger JG, Lee KH, Kabashima K, Guttman-Yassky E.
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume: 5 Issue: 5 Pages: 1254-1264
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.08.015
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The Janus kinase inhibitor JTE-052 improves skin barrier function through suppressing signal transducer and activator of transcription 3 signaling. (2015)
  • Author(s): Amano W, Nakajima S, Kunugi H, Numata Y, Kitoh A, Egawa G, Dainichi T, Honda T, Otsuka A, Kimoto Y, Yamamoto Y, Tanimoto A, Matsushita M, Miyachi Y, Kabashima K.
  • Journal Title: 10.1016/j.jaci.2015.03.051. Volume: 3 Issue: 3 Pages: 667-677
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.03.051
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Commensal bacteria and cutaneous immunity. (2015)
  • Author(s): Nakamizo S, Egawa G, Honda T, Nakajima S, Belkaid Y, Kabashima K.
  • Journal Title: Seminars in Immunopathology Volume: 37 Issue: 1 Pages: 73-80
  • DOI: 10.1007/s00281-014-0452-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-17A as an Inducer for Th2 Immune Responses in Murine Atopic Dermatitis Models. (2014)
  • Author(s): Nakajima S, Kitoh A, Egawa G, Natsuaki Y, Nakamizo S, Moniaga CS, Otsuka A, Honda T, Hanakawa S, Amano W, Iwakura Y, Nakae S, Kubo M, Miyachi Y, Kabashima K
  • Journal Title: Journal of Investigative Dermatology Volume: 134 Issue: 8 Pages: 2122-30
  • DOI: 10.1038/jid.2014.51
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Possible new therapeutic strategy to regulate atopic dermatitis through upregulating filaggrin expression. (2014)
  • Author(s): Otsuka A, Doi H, Egawa G, Maekawa A. Fujita T, Nakamizo S, et al.
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol. Volume: 133(1) Issue: 1 Pages: 139-46
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.07.027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pigmented purpuric dermatitis with high expression levels of serum TARC/CCL17 and epidermal TSLP. (2013)
  • Author(s): Ono S, Nakaiima S, Otsuka A, Miyachi Y, Kabashima K.
  • Journal Title: European Journal of Dermatology. Volume: 23 Issue: 5 Pages: 701-702
  • DOI: 10.1684/ejd.2013.2161
  • Peer Reviewed
• [Presentation] New role of IL-17A as an inducer for Th2 in murine atopic dermatitis (2013)
  • Author(s): Saeko Nakajima
  • Organizer: International Investigative Dermatology meeting
  • Place of Presentation: Edinburgh, U.K.
  • Year and Date: 2013-05-11