| Project/Area Number |
13J03028
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Digestive surgery
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
浜部 敦史 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2014)
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| Budget Amount *help |
¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2013: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | ピルビン酸キナーゼM2 / 癌幹細胞 / 上皮間葉転換 / 大腸癌 / TGIF2 / エピジェネティクス / PKM2 / ピルビン酸キナーゼ / 上皮間葉移行 / 浸潤 / 転移 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大腸癌における代謝特性および癌幹細胞の解明を行うにあたり、癌特異的に発現するPKM2に着目した。PKM2は代謝酵素であるが、核内移行し転写活性の制御にも関与しており、重要機能であると考えられている。大腸癌が浸潤する過程で、細胞レベルでは上皮間葉移行（EMT）という変化を通じて、運動能、浸潤能を増し周囲へと浸潤していく。EMTは癌幹細胞と関連することも判明している。これまでの研究報告において、PKM2の核内機能がEMTの誘導に必要であることを示してきた。具体的には、EGFとTGFβ1で大腸癌細胞株SW480にEMTを誘導すると、PKM2の発現が上昇して核内移行すること、PKM2をノックダウンするとEMTが抑制されること、PKM2過剰発現によりEMTが促進されることを示した。また、PKM2が転写因子TGIF2と核内で相互作用し、その機能を抑制していた。引き続き、TGIF2が司るエピジェネティクス制御機構を明らかとすることができた。EMT誘導過程において、PKM2, TGIF2ともにヒストン脱アセチル化酵素HDAC3と相互作用し、HDAC3が標的とするアセチル化H3K9と、E-cadherin promoter領域の結合量を低下させていた。つまり、PKM2, TGIF2, HDAC3の複合体が形成されることによりE-cadherinがヘテロクロマチン状態となり転写活性が抑制されてEMTが誘導されることが解明された。大腸癌切除標本の免疫染色では、PKM2高発現群とリンパ節転移・遠隔転移に正の相関を認めた。長期予後に関しては、GSE17536を基に解析したところ、PKM2高値群において最も予後が不良であった。EMTは癌幹細胞と深く関与する悪性形質であり、癌幹細胞の機能解明につながる非常に重要な発見をすることができた。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Role of pyruvate kinase M2 in transcriptional regulation leading to epithelial-mesenchymal transition2014
Author(s)
Hamabe, A. Konno, M. Tanuma, N. Shima, H. Tsunekuni, K. Kawamoto, K. Nishida, N. Koseki, J. Mimori, K. Gotoh, N. Yamamoto, H. Doki, Y. Mori, M. Ishii, H.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 111
Issue: 43
Pages: 15526-31
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Combined evaluation of hexokinase 2 and phosphorylated pyruvate dehydrogenase-E1alpha in invasive front lesions of colorectal tumors predicts cancer metabolism and patient prognosis2014
Author(s)
Hamabe, A. Yamamoto, H. Konno, M. Uemura, M. Nishimura, J. Hata, T. Takemasa, I. Mizushima, T. Nishida, N. Kawamoto, K. Koseki, J. Doki, Y. Mori, M. Ishii, H.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 105
Issue: 9
Pages: 1100-8
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Nuclear pyruvate kinase M2 regulates epithelial-mesenchymal transition by controlling E-cadherin expression2014
Author(s)
Atsushi Hamabe, Masamitsu Konno, Hirofumi Yamamoto, Tsunekazu Mizushima, Ichiro Takemasa, Nobuhiro Tanuma, Hiroshi Shima, Naohiro Nishida, Jun Koseki, Koichi Kawamoto, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii
Organizer
2014 American Society for Cell Biology
Place of Presentation
Pennsylvania Convention Center, アメリカ合衆国
Year and Date
2014-12-06 – 2014-12-10
Related Report
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[Presentation] The role of Pyruvate kinase M2 in transcriptional regulation and epithelial-mesenchymal transition2014
Author(s)
Atsushi Hamabe, Masamitsu Konno, Hirofumi Yamamoto, Tsunekazu Mizushima, Ichiro Takemasa, Nobuhiro Tanuma, Hiroshi Shima, Naohiro Nishida, Koichi Kawamoto, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii
Organizer
第73回日本癌学会
Place of Presentation
パシフィコ横浜(横浜市)
Year and Date
2014-09-25 – 2014-09-27
Related Report
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[Presentation] 大腸癌におけるPKM2の核内機能2014
Author(s)
浜部 敦史、今野 雅允, 三代 雅明, 小川 久貴, 長谷川 慎一郎, 西川 晋平, 加納 浩義, 工藤 敏啓, 坂井 大介, 佐藤 太郎, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始
Organizer
第114回日本外科学会定期学術集会
Place of Presentation
国立京都国際会館(京都市)
Year and Date
2014-04-03 – 2014-04-05
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