分子イメージング法の開発を目指した膵癌における神経浸潤に関わる因子の網羅的解析

• Project/Area Number: 13J03401
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Human pathology
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 水内 祐介 九州大学, 医学系学府, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2013: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 膵癌 / 膵乳頭粘液性腫瘍 / 神経浸潤 / セマフォリン / プレキシン / 通常型膵癌 / Semaphorin 4D / Plexin B1

Outline of Annual Research Achievements

神経浸潤は膵癌の90％以上に認めるという報告もある膵癌に特徴的な浸潤様式である。局所再発の原因としては手術の際に切除されなかった膵周囲の神経組織への浸潤が癌細胞遺残の重要な因子である。最近の研究で神経微小環境が放出しているサイトカインや成長因子が癌細胞の増殖を促進しているという相互作用が示唆されている。SemaphorinはAxon誘導や神経細胞の接着に関わる蛋白で、PlexinはSemaphorinの受容体で膜に局在し、Rhoファミリーを介して血管新生や腫瘍進展に関わる。我々はSemaphorin4D (Sema4D)とPlexinB1 (PLXB1)に注目した。Sema4D/PLXB1はRhoAを介して膵癌の遊走を促進すると報告されており、PLXB1及びSema4Dは頭頸部扁平上皮癌、唾液腺癌及び前立腺癌などの癌及び神経細胞に発現を認めRhoAを介して神経浸潤に関与するとの報告もある。当施設における神経浸潤が著明な膵癌症例(神経叢浸潤陽性例 [PL+])と神経浸潤の少ない症例を約30例ずつ抽出した。これらの症例においてSema4D及びPLXB1に対する免疫組織化学染色を行ったところ、Sema4Dは神経及び炎症細胞に強い発現、PLXB1は癌細胞に発現を認め、神経にも軽度の発現上昇を認めた。それぞれを染色強度と陽性率でスコアリングし、神経浸潤現が著明な症例と神経浸潤を認めない症例で免疫染色のスコアを比較したところPLXB1の発現は神経浸潤著明な症例の膵癌細胞で有意に高かった(Mann-Whitney U-test; p>0.0001)。Sema4Dは神経に強い発現を認め、両者のリガンド受容体関係によって受容体であるPLX1Bをもつ膵癌細胞の遊走が促進され、神経方向への浸潤が促進されるというメカニズムがあるのではないかと考えられた。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Anterior gradient 2 downregulation in a subset of pancreatic ductal adenocarcinoma is a prognostic factor indicative of epithelial-mesenchymal transition. (2015)
  • Author(s): Mizuuchi Y, Aishima S, Ohuchida K, Shindo K, Fujino M, Hattori M, Miyazaki T, Mizumoto K, Tanaka M, Oda Y
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: 95(2) Issue: 2 Pages: 193-206
  • DOI: 10.1038/labinvest.2014.138
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Galanin plays an important role in cancer invasiveness and is associated with poor prognosis in stage II colorectal cancer. (2015)
  • Author(s): Nagayoshi K, Ueki T, Tashiro K, Mizuuchi Y, Manabe T, Araki H, Oda Y, Kuhara S, Tanaka M.
  • Journal Title: Oncology Report Volume: 33(2) Issue: 2 Pages: 539-546
  • DOI: 10.3892/or.2014.3660
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Different expression of glucose transporters in the progression of intrahepatic cholangiocarcinoma. (2014)
  • Author(s): Kubo Y, Aishima S, Tanaka Y, Shindo K, Mizuuchi Y, Abe K, Shirabe K, Maehara Y, Honda H, Oda Y
  • Journal Title: Human Pathology Volume: 45(8) Issue: 8 Pages: 1610-1607
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2014.03.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pancreatic intraepithelial neoplasia in the background of invasive ductal carcinoma of the pancreas as a prognostic factor. (2014)
  • Author(s): Oda Y, Aishima S, Morimatsu K, Shindo K, Fujino M, Mizuuchi Y, Hattori M, Miyazaki T, Tanaka M, Oda Y
  • Journal Title: Histopathology Volume: 65(3) Issue: 3 Pages: 389-397
  • DOI: 10.1111/his.12397
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Podoplanin expression in the cyst wall correlates with the progression of intraductal papillary mucinous neoplasm. (2014)
  • Author(s): Shindo K, Aishima S, Ohuchida K, Fujino M, Mizuuchi Y, Hattori M, Ohtsuka T, Tokunaga S, Mizumoto K, Tanaka M, Oda Y
  • Journal Title: Virchows Arch. Volume: 465(3) Issue: 3 Pages: 265-273
  • DOI: 10.1007/s00428-014-1610-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 腸瘻からのImatinib投与による術前寛解導入化学療法が奏効し安全に切除し得た空腸GISTの1例 (2014)
  • Author(s): 木村 英世, 大塚 隆生, 当間 宏樹, 上田 純二, 水内 祐介, 山元 英崇, 高畑 俊一, 小田 義直, 植木 隆, 田中 雅夫
  • Journal Title: 癌と化学療法 Volume: 41巻3号 Pages: 391-394
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] イマチニブ投与後に腹腔鏡補助下partial ISRを行った直腸GISTの1例 (2014)
  • Author(s): 石井 泰, 真鍋 達也, 井手野 昇, 水内 祐介, 植木 隆, 田中 雅夫
  • Journal Title: 日本臨床外科学会雑誌 Volume: 75巻3号 Pages: 742-748
  • NAID: 130004696560
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor deposit is a poor prognostic indicator for patients who have stage II and III colorectal cancer with fewer than 4 lymph node metastases but not for those with 4 or more. (2014)
  • Author(s): Nagayoshi K, Ueki T, Nishioka Y, Manabe T, Mizuuchi Y, Hirahashi M, Oda Y, Tanaka M.
  • Journal Title: Diseases of the colon and rectum Volume: 57(4) Pages: 467-474
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Follicular pancreatitis, report of a case clinically mimicking pancreatic cancer and literature review. (2014)
  • Author(s): Mizuuchi Y. Aishima S, Hattori M, Ushijima Y, Aso A, Takahata S, Ohtsuka T, Ueda J, Tanaka M, Oda Y.
  • Journal Title: Pathol Res Pract. Volume: 210(2) Issue: 2 Pages: 118-122
  • DOI: 10.1016/j.prp.2013.09.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Solitary fibrous tumor of the thyroid gland. (2014)
  • Author(s): Mizuuchi Y, Yamamoto H, Nakamura K, Shirahane K, Souzaki M, Tanaka M, Oda Y.
  • Journal Title: Medical Molecular Morphology Volume: 47(2) Issue: 2 Pages: 117-122
  • DOI: 10.1007/s00795-013-0056-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dumor Deposit Is a Poor Prognostic Indicator for Patients Who Have Stage II and III Colorectal Cancer With Fewer Than 4 Lymph Node Metastases but not for Those With 4 or More. (2014)
  • Author(s): Nagayoshi K, Ucki T, Nishioka Y, Manabe T, Mizuuchi Y, Hirahashi M, Oda Y, Tanaka M.
  • Journal Title: Dis Colon Rectum. Volume: 57(4) Issue: 4 Pages: 467-474
  • DOI: 10.1097/dcr.0000000000000059
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Podoplanin expression in cancer-associated fibroblasts enhances tumor progression of invasive ductal carcinoma of the pancreas. (2013)
  • Author(s): Shindo K, Aishima S, Ohuchida K, Fujiwara K, Fujino M, Mizuuchi Y, Hatton M, Mizumoto K. Tanaka M, Oda Y.
  • Journal Title: Mol Cancer Volume: 12(1) Issue: 1 Pages: 168-168
  • DOI: 10.1186/1476-4598-12-168
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential ezrin and phosphorylated ezrin expression profiles between pancreatic intraepithelial neoplasia, intraductal papillary mucinous neoplasm, and invasive ductal carcinoma of the pancreas. (2013)
  • Author(s): Oda Y, Aishima S, Morimatsu K, Hayashi A, Shindo K, Fujino M, Mizuuchi Y, Hattori M, Tanaka M, Oda Y.
  • Journal Title: Hum Pathol. Volume: 44(8) Issue: 8 Pages: 1487-1498
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2012.12.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 術前画像診断のポイントと術中解剖認識】肝・胆・膵IPMN (2013)
  • Author(s): 渡邉 雄介, 大塚 隆生, 田村 公二, 木村 英世, 松永 壮人, 井手 野昇, 安蘇 鉄平, 上田 純二, 高畑 俊一, 牛島 泰宏, 伊藤 鉄英, 水内 祐介, 相島 慎一, 小田 義直, 水元 一博, 田中 雅夫
  • Journal Title: 臨床外科 Volume: 68巻11号 Pages: 228-234
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Solitary fibrous tumor of the thyroid gland.
  • Author(s): Mizuuchi Y, Yamamoto H, Nakamura K, Shirahane K, Souzaki M, Tanaka M, Oda Y.
  • Journal Title: Med Mol Morphol. Volume: (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 膵粘液嚢胞性腫瘍の間質におけるWntシグナル関連因子発現の検討 (2015)
  • Author(s): 水内 祐介、大石 善丈、大内田 研宙、服部 正見、宮崎 哲之、大塚 隆生、高畑 俊一、水元 一博、田中 雅夫、小田 義直
  • Organizer: 2015 第70回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 浜松
  • Year and Date: 2015-07-15 – 2015-07-17
• [Presentation] 通常型膵癌において予後不良マーカーとなるAGR2発現低下は間質の膵星細胞由来のTGFβによって引き起こされる。 (2014)
  • Author(s): 水内祐介、相島慎一、大内田研宙、服部正見、宮崎哲之、水元一博、田中雅夫、小田義直
  • Organizer: 2014 第25回日本消化器癌発生学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-11-13
• [Presentation] 膵癌関連線維芽細胞におけるCD146発現と膵癌の進展抑制 (2014)
  • Author(s): Zheng Biao, 大内田 研宙, Cui Lin, 水内 祐介, 藤原 謙次, 赤川 進, 堀岡 宏平, 田中 友晴, 佐田 政史, 仲田 興平, 前山 良, 大塚 隆生, 小田 義直, 水元 一博, 田中 雅夫
  • Organizer: 2014 第45回日本膵臓学会大会
  • Place of Presentation: 北九州
  • Year and Date: 2014-07-11 – 2014-07-12
• [Presentation] Tissue Tablet法(簡便な凍結組織アレイ作製に対応した高効率手術切除組織保存法)2年間の運用報告 (2014)
  • Author(s): 寅田 信博, 赤川 進, 水内 祐介, 大内田 研宙, 水元 一博, 相島 慎一, 小田 義直, 田中 雅夫
  • Organizer: 2014 第103回 日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] 凍結組織アレイおよび質量分析イメージングをもちいた乳癌における癌関連代謝産物の高効率マッピング実証 (2014)
  • Author(s): 寅田 信博, 久保 真, 三浦 大典, 大内田 研宙, 水内 祐介, 藤村 由紀, 入江 美穂, 大塚 隆生, 仲田 興平, 前山 良, 宮坂 義浩, 小田 義直, 水元 一博, 田中 雅夫
  • Organizer: 2014 第114回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-04-03 – 2014-04-05
• [Presentation] Reduced Anterior Gradient 2 Expression is Induced by EMT and Correl ated with Poor Outcome in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. (2013)
  • Author(s): Y. Mizuuchi, S. Aishima, K. Ohuchida, K Shindo, K Mizumoto, M Tanaka, Y Oda.
  • Organizer: 44th American Pancreatic Association Annual Meetina
  • Place of Presentation: Miami
  • Year and Date: 2013-10-31
• [Presentation] 膵癌においてAnterior gradient 2発現低下は予後不良マーカーであり、上皮間葉移行によって引き起こされる (2013)
  • Author(s): 水内祐介、相島慎一、大内田研宙、水元一博、田中雅夫、小田義直
  • Organizer: 第72回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-10-05