緑茶カテキンセンシングの分子的基盤の解明とそれに基づく機能性発現イメージング

• Project/Area Number: 13J03437
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Food science
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 黄 宇慧 九州大学, 生物資源環境科学府, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: EGCG / 67LR / PP2A / Adenylate Cyclase / cAMP / Merlin / melanoma / センシング / イメージング

Outline of Annual Research Achievements

緑茶カテキンの主成分である(－)-epigallocatechin-3-O-gallate（EGCG）は、多彩な生体調節作用を示す。EGCGの細胞膜上におけるセンサー分子として67-kDa Laminin Receptor（67LR）が発見されて以来、抗がん作用を始めとするEGCGの様々な機能性発現（EGCGセンシング）に67LRが関与することが示されてきた。そこで本研究では、EGCGセンシングの分子的基盤を明らかにすることを目的とした。
「EGCGの慢性骨髄性白血病細胞致死作用の分子機構」EGCGは慢性骨髄性白血病細胞に対してアポトーシスを誘導する。その作用機構の解明にあたり、アポトーシス誘導に関わるシグナル伝達の場としての脂質ラフトに着目した。EGCGが脂質ラフトに与える影響を検討した結果、EGCGは脂質ラフトの会合を誘導することを見出した。また、EGCGによるアポトーシス誘導において、cGMP産生を介したProtein kinase Cδならびに酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)の活性化が重要であることを明らかにした。
「EGCGのがん特異的な抗がん作用の増強」多発性骨髄腫(MM)において67LRが高発現しており、EGCGはMM細胞に対して特異的にアポトーシスを誘導することが知られている。EGCGのアポトーシス誘導にはASM誘導性のセラミド産生が重要であるが、セラミドは様々な代謝調節を受けている。そこで、セラミド代謝関連酵素の発現について検討したところ、セラミド分解酵素の一種であるスフィンゴシンキナーゼ1(SphK1)がMM細胞で高発現していることを明らかにした。また、SphK1の阻害剤はEGCGのMM特異的なアポトーシス誘導作用を保持したまま、その活性を顕著に強め、骨髄腫細胞を移植したマウス腫瘍モデルにおいても肝毒性を示すことなく腫瘍成長を抑制することを明らかにした。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Green tea polyphenol epigallocatechin-O-gallate induces cell death by acid sphingomyelinase activation in chronic myeloid leukemia cells. (2015)
  • Author(s): Huang Y., Kumazoe M. et. al.(equal contribution)
  • Journal Title: Oncology Reports Volume: 34 Issue: 3 Pages: 1162-1168
  • DOI: 10.3892/or.2015.4086
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sphingosine kinase-1 protects multiple myeloma from apoptosis driven by cancer specific inhibition of RTKs. (2015)
  • Author(s): Tsukamoto S, Huang Y, Kumazoe M, Lesnick C, Yamada S, Ueda N, Suzuki T, Yamashita S, Kim YH, Fujimura Y, Miura D, Kay NE, Shanafelt TD, Tachibana H.
  • Journal Title: Mol Cancer Ther. Volume: 14 Issue: 10 Pages: 2303-2312
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-15-0185
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 1, 2, 3, 4, 6-Penta-O-galloy1-b-D-glucopyranose increases a population of Tregulatory cells and inhibits IgE production in ovalbumin-sensitized mice (2015)
  • Author(s): Kim Y.H., Yang X., Yamashita S., Kumazoe M., Huang Y., Nakahara K., Won Y.S., Murata M., Lin I.-C., Tachibana H.
  • Journal Title: International Immunopharmacology Volume: 26 Issue: 1 Pages: 30-36
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2015.02.025
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Metabolic Profiling-based Data-mining for an Effective Chemical Combination to Induce Apoptosis of Cancer Cells. (2015)
  • Author(s): Kumazoe M, Fujimura Y, Hidaka S, Kim Y, Murayama K, Takai M, Huang Y, Yamashita S, Murata M, Miura D, Wariishi H, Maeda-Yamamoto M, Tachibana H.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 31 Issue: 1 Pages: 9474-9474
  • DOI: 10.1038/srep09474
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 67-kDa laminin receptor-dependent protein phosphatase 2A (PP2A) activation elicits melanoma-specific antitumor activity overcoming drugresistance. (2014)
  • Author(s): Tsukamoto S., Huang Y., Umeda D., Yamada S., Yamashita S., Kumazoe M., Kim Y.H., Murata M., Yamada K., Tachibana H.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 289 Issue: 47 Pages: 32671-32681
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.604983
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IL-4 receptor α in non-lipid rafts is the target molecule of strictinin in inhibiting STAT6 activation. (2014)
  • Author(s): Kim YH, Ninomiya Y, Yamashita S, Kumazoe M, Huang Y, Nakahara K, Won YS, Murata M, Fujimura Y, Yamada K, Tachibana H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 450 Issue: 1 Pages: 824-30
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.06.069
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Green tea extract containing a highly absorbent catechin prevents diet-induced lipid metabolism disorder. (2013)
  • Author(s): Suzuki T, Kumazoe M, Kim Y, Yamashita S, Nakahara K, Tsukamoto S, Sasaki M, Hagihara T, Tsurudome Y, Huang Y, Maeda-Yamamoto M, Shinoda Y, Yamaguchi W, Yamada K, Tachibana H.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 25 Pages: 2749-2749
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphodiesterase 5 inhibitor acts as a potent agent sensitizing acute myeloid leukemia cells to 67-kDalaminin receptor-dependent apoptosis. (2013)
  • Author(s): Kumazoe M, Kim Y, Bae J, Takai M, Murata M, Suemasu Y, Sugihara K, Yamashita S, Tsukamoto S, Huang Y, Nakahara K, Yamada K, Tachibana H.
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 17 Pages: 3052-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 67-kDa laminin receptor increases cGMP to induce cancer-selective apoptosis. (2013)
  • Author(s): Kumazoe M, Sugihara K, Tsukamoto S, Huang Y, Tsurudome Y, Suzuki T, Suemasu Y, Ueda N, Yamashita S, Kim Y, Yamada K, Tachibana H.
  • Journal Title: J Clin lnvest. Volume: 123 Pages: 787-99
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 緑茶カテキンEGCGは細胞表面セラミド量を増加させることで脂質ラフトの崩壊を誘導し増殖因子受容体活性を抑制する (2016)
  • Author(s): 黄宇慧、塚本俊太郎、熊添基文、山田脩平、山下修矢、立花宏文
  • Organizer: 日本農芸化学会2016年度大会
  • Place of Presentation: 北海道
  • Year and Date: 2016-03-27
• [Presentation] 緑茶カテキンEGCGの抗メラノーマ作用機序の解明とその応用 (2015)
  • Author(s): 黄宇慧、塚本俊太郎、山田脩平、立花宏文
  • Organizer: 第12回 日本カテキン学会 年次学術大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2015-12-04
• [Presentation] 多発性骨髄腫で高発現するスフィンゴシンキナーゼ1はRTKs阻害による細胞死を阻害する (2015)
  • Author(s): 黄宇慧、塚本俊太郎、熊添基文、山田脩平、山下修矢、立花宏文
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Green tea polyphenol EGCG activates PP2A through 67LR/cAMP eliciting melanoma-specific antitumor activity (2015)
  • Author(s): Yuhui Huang, Shuntaro Tsukamoto, Daisuke Umeda, Shuhei Yamada, Shuya Yamashita, Motofumi Kumazoe, Yoonhee Kim, Motoki Murata, Hirofumi Tachibana
  • Organizer: The 6th International Conference on Food Factors （IcoFF）
  • Place of Presentation: 韓国
  • Year and Date: 2015-11-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 緑茶カテキンEpigallocatechin-3-O-gallate (EGCG)のがん細胞特異的な致死経路の増強 (2014)
  • Author(s): 黄宇慧、山田脩平、山田耕路、立花宏文
  • Organizer: 第11回 日本カテキン学会年次学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [Presentation] EGCGのメラノーマ細胞増殖抑制作用メカニズムの解明 (2014)
  • Author(s): 黄宇慧、山田脩平、山田耕路、立花宏文
  • Organizer: 日本栄養・食糧学会九州・沖縄支部大会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2014-10-11 – 2014-10-12
• [Presentation] Green tea polyphenol EGCG induces apoptotic cell death by inducing lipid-raft clustering through 67 kDa laminin receptor in multiple myeloma cells (2014)
  • Author(s): Yuhui Huang, Shuntaro Tsukamoto, Shuhei Yamada, Motofumi Kumazoe, Shuya Yamashita, Yoonhee Kim, Koji Yamada and Hirofumi Tachibana
  • Organizer: The 27th International Conference on Polyphenols
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-09-02 – 2014-09-06
• [Presentation] 緑茶カテキンEGCGの67LR/PP2Aを介した抗メラノーマ作用 (2014)
  • Author(s): 黄宇慧、山田脩平、山田耕路、立花宏文
  • Organizer: レドックス・ライフイノベーション第170委員会
  • Place of Presentation: 宮崎
  • Year and Date: 2014-08-21 – 2014-08-23
• [Presentation] スフィンゴシンキナーゼ阻害による緑茶カテキンEGCGのがん細胞特異的アポトーシス誘導活性の増強 (2014)
  • Author(s): 黄宇慧、塚本俊太郎、山田脩平、熊添基文、山田耕路、立花宏文
  • Organizer: 第68回日本栄養・食糧学会大会
  • Place of Presentation: 北海道
  • Year and Date: 2014-05-30 – 2014-06-01
• [Presentation] Identification of the molecules and mode of action involved in the melanoma inhibitory effect of green tea polyohenol EGCG (2013)
  • Author(s): Yuhui Huang, Shuntaro Tsukamoto, Daisuke Umeda, Shuhei Yamada, Shuya Yamashita, Motofumi Kumazoe, Yoonhee Kim, Kanami Nakahara. Koji Yamada and Hirofumi Tachibana
  • Organizer: The 5th International Conference on O-CHA (Tea) Culture and Science
  • Place of Presentation: 静岡県コンベンションアーツセンター「グランシップ」
  • Year and Date: 2013-11-08
• [Presentation] 緑茶カテキンEGCGのメラノーマ抑制作用に関与する分子の同定とその作用機序 (2013)
  • Author(s): 山田脩平、黄宇慧、塚本俊太郎、山田耕路、立花宏文
  • Organizer: 日本栄養・食糧学会大会
  • Place of Presentation: 名古屋大学
  • Year and Date: 2013-05-25