慢性ストレスによる前頭前皮質の機能変化の分子基盤とその役割

• Project/Area Number: 13J04246
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Neuroscience in general
• Research Institution: Kobe University (2015); Kyoto University (2013-2014)
• Principal Investigator: 篠原 亮太 神戸大学, 医学(系), 特命助教
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,960,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2013: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: ストレス / ドパミン受容体 / 前頭前皮質 / うつ病 / 情動行動

Outline of Annual Research Achievements

社会挫折や孤独から受けるストレスはうつ状態、快感覚の減弱、不安の亢進、注意や記憶力の低下など様々な認知情動変化を引き起こし、うつ病や統合失調症のリスク因子ともなる。一方で、短期的で克服可能なストレスはストレスへの馴化や抵抗性を高めることから、ストレスには適応的な側面も有することが示唆されている。これまで我々は、特にマウスうつ病モデルとされる社会挫折ストレスを用いて、単回のストレスは内側前頭前皮質（medial prefrontal cortex: mPFC）に投射するドパミン系を活性化してストレスによる情動変化を抑制すること、社会挫折ストレスの反復はこのmPFCドパミン系の活性化を抑制し、社会的忌避行動など情動変化を引き起こすことを示した。以上のことから、mPFCドパミン系はストレス抵抗性を高めることが示唆されるが、mPFCでストレス抵抗性を増強するドパミン受容体サブタイプとその作用機序は不明である。
本研究では、mPFCドパミン系がストレス抵抗性を増強する作用機序の解析を行った。平成25年度から平成26年度にかけてはドパミン受容体サブタイプの同定とこのドパミン受容体サブタイプの作用を担うmPFCの神経細胞種の特定を行い、mPFCの興奮性神経細胞のD1受容体が社会挫折ストレスへの抵抗性を増強することを見出した。平成27年度はストレス抵抗性でのD1受容体の作用機序を検討した。社会的忌避行動を誘導しない単回の社会挫折ストレスではmPFC浅層の興奮性神経細胞の尖端樹状突起の造成と、この樹状突起でのスパイン増加がD1受容体依存的に誘導されることを見出した。以上の結果から、mPFC興奮性神経細胞のD1受容体は社会挫折ストレスへの抵抗性を増強すること、この過程にはmPFC浅層の興奮性神経細胞での尖端樹状突起の造成とスパイン増加が伴うことが示された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] EphA4-dependent axon retraction and midline localization of Ephrin-B3 are disrupted in the spinal cord of mice lacking mDial and mDia3 in combination (2013)
  • Author(s): Yosuke Toyoda, Ryota Shinohara, Dean Thumkeo, Hiroshi Kamijo, Hiroshi Nishimaru, Hiroyuki Hioki, Takeshi Kaneko, Toshimasa Ishizaki, Tomoyuki Fnruyashiki and Shuh Narumiva
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 18 Issue: 10 Pages: 873-885
  • DOI: 10.1111/gtc.12081
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Dopamine D1 receptor in the medial prefrontal cortex mediates behavioral resilience under stress in mice (2016)
  • Author(s): Ryota Shinohara, Masayuki Taniguchi, Aliza T. Ehrlich, Kentarou Yokogawa, Yuichi Deguchi, Atsubumi Ogawa, Shiho Kitaoka, Akira Sawa, Shuh Narumiya, Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: 30th Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum World Congress
  • Place of Presentation: 韓国ソウル
  • Year and Date: 2016-07-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 前頭前皮質ドパミン系によるストレスレジリエンスの増強 (2016)
  • Author(s): 篠原 亮太、谷口 将之、エーリック アリザ、横川 賢多朗、出口 雄一、小川 淳史、北岡 志保、澤 明、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • Place of Presentation: 韓国ソウル
  • Year and Date: 2016-07-02
  • Invited
• [Presentation] ストレス脆弱性における前頭前皮質ドパミンD1受容体の役割 (2015)
  • Author(s): 篠原 亮太
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場、神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] ストレス脆弱性における前頭前皮質ドパミンD1受容体の役割 (2015)
  • Author(s): 篠原 亮太、谷口 将之、エーリック アリザ、横川 賢多朗、澤 明、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] 急性ストレスによる情動反応における前頭前皮質ドパミンD1受容体の役割 (2015)
  • Author(s): 谷口 将之、篠原 亮太、エーリック アリザ、横川 賢多朗、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] ストレスによる情動変容における前頭前皮質ドパミン系の役割 (2015)
  • Author(s): 篠原 亮太
  • Organizer: 立命館大学第6回次世代創薬シンポジウム
  • Place of Presentation: 立命館大学びわこ・くさつキャンパス(滋賀県草津市）
  • Year and Date: 2015-03-30
  • Invited
• [Presentation] ストレスによる情動変容における前頭前皮質ドパミンD1受容体の役割 (2015)
  • Author(s): 篠原 亮太
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] マウス反復社会挫折ストレスによる内側前頭前皮質の機能変化 (2014)
  • Author(s): 篠原 亮太
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • Year and Date: 2014-03-21
• [Presentation] ストレス脆弱性における前頭前皮質ドパミンD1受容体の役割 (2013)
  • Author(s): 篠原 亮太
  • Organizer: 第43回日本神経精神薬理学会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
  • Year and Date: 2013-10-25