胎仔期バルプロ酸曝露によるマウス自閉症様精神障害発現の分子基盤解析
| Project/Area Number |
13J05359
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Biological pharmacy
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
原 雄大 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2015)
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| Budget Amount *help |
¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 自閉症 / ドパミン / 社会性行動 / 認知記憶 / スパイン / マウス / バルプロ酸 / 動物モデル / ドパミン神経 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗てんかん薬であるバルプロ酸(VPA)の妊娠期の服用が、出生児の自閉症発症リスクを増大させることから、胎生期にVPAを曝露した動物が自閉症のモデル動物として汎用されている。当研究室において、胎生12.5日目にVPAを投与したマウスが自閉症様行動異常を示すことを見出している。
昨年度までに、VPA曝露マウスの前頭前皮質においてドパミン(DA)神経系機能が低下していること、ならびに前頭前皮質のDA神経系を活性化する注意欠陥多動性障害(ADHD)治療薬の慢性投与により、VPA曝露マウスの行動異常および前頭前皮質における樹状突起スパイン密度の低下が改善することを見出している。
ADHD治療薬による改善効果におけるDA神経系の役割を調べるために、DA-D1、D2、アドレナリンα2受容体拮抗薬がADHD治療薬による改善効果に及ぼす影響を検討した。D1受容体拮抗薬もしくはD2受容体拮抗薬をそれぞれADHD治療薬と併用投与した際、社会性行動障害、認知記憶障害、前頭前皮質のスパイン密度低下に対する改善効果は消失した。一方、α2受容体拮抗薬の併用投与では、ADHD治療薬の改善効果に影響を与えなかった。
さらに、抗精神病薬による改善効果についても検討した。非定型抗精神病薬であるリスペリドン、アリピプラゾールは前頭前皮質のDA神経系を活性化することが報告されている。これら2剤をそれぞれVPA曝露マウスに慢性投与したところ、ADHD治療薬と同様に、行動異常ならびにスパイン密度の低下が改善した。また、前頭前皮質のDA神経系に対する活性化作用を有しない抗精神病薬であるハロペリドールでは改善効果は認められなかった。以上の成績は、前頭前皮質のドパミン神経系の慢性的な活性化が自閉症の新しい治療機序となる可能性を示している。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Chronic treatment with valproic acid or sodium butyrate attenuates novel object recognition deficits and hippocampal dendritic spine loss in a mouse model of autism.2014
Author(s)
Takuma K, Hara Y, Kataoka S, Kawanai T, Maeda Y, Watanabe R, Takano E, Hayata-Takano A, Hashimoto H, Ago Y, Matsuda T.
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Journal Title
Pharmacol Biochem Behav.
Volume: 126
Pages: 43-49
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Presentation] 胎仔期バルプロ酸曝露マウスの前頭葉ドパミン神経系異常2014
Author(s)
原雄大, 高野恵利加, 片芝圭亮, 樽田淳樹, 東野功典, 前田優子, 吾郷由希夫, 田熊一敞, 松田敏夫
Organizer
第24回日本臨床精神神経薬理学会・第44回日本神経精神薬理学会合同年会
Place of Presentation
名古屋国際会議場(愛知県)
Year and Date
2014-11-20
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