慢性関節リウマチの病態解明に向けたＡｈｒによるＴｈ１７細胞分化制御機構の解析

• Project/Area Number: 13J05768
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 中濱 泰祐 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2015: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2014: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2013: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
• Keywords: microrna / 自己免疫疾患 / Th17 / AHR / microRNA / 関節リウマチ / TH17細胞

Outline of Annual Research Achievements

Th17細胞はヘルパーT細胞サブセットの一種であり、様々な自己免疫疾患発症において中心的役割を担っている。AhrはTh17細胞の分化促進に寄与していることが報告されているが、その細胞内メカニズムは十分には解明されていなかった。これまで、申請者は、microRNA（miR）と呼ばれるnon-coding RNAの一種であるmiR-132/212 clusterがAhr依存的に発現上昇し、Th17細胞の分化促進に寄与していることを明らかにしてきた。平成26年度には、miR-132/miR-212 cluster欠損マウスが、潰瘍性大腸炎モデルであるDSS-induced colitisに対し、抵抗性を示すことを見出した。このため、平成27年度は以下の研究計画を実施した。

1. 「miR-132/212 clusterの大腸炎発症における役割の解明」大腸炎発症時に、Lamina propria中の各種ヘルパーT細胞サブセットの存在比を調べた結果、miR-132/212 cluster欠損マウスではTh17細胞が有意に減少していることを見出した。さらに、miR-132/212 cluster欠損マウスにおいては、IL-10産生T細胞が増加していることが明らかとなった。IL-10は抗炎症性サイトカインの一種であり、様々な細胞から産生される。ヘルパーT細胞においては、IL-10産生を特徴とするTr1細胞と呼ばれるサブセットが存在するが、AhrにはTh17細胞のみならず、Tr1細胞の分化制御機能があることが報告されている。このため、miR-132/212 clusterが直接Tr1細胞の分化制御を介して、大腸炎発症時に何らかの役割を担っていると考えた。

2. 「miR-132/212 cluster によるTr1細胞分化制御機構の解明」miR-132/212 cluster欠損ナイーブT細胞をTGF-βとIL-27で刺激し、in vitroにてTr1細胞への分化を誘導した。その結果、miR-132/212 cluster欠損ナイーブT細胞は、野生型に比べ、より効率的にTr1細胞へと分化することがわかった。さらに、Tr1細胞の分化促進因子であるc-mafがmiR-212の標的mRNAの一つであることを明らかにした。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Max Planck Institute(Germany)
• [Int'l Joint Research] King Faisal University(Saudi Arabia)
• [Journal Article] Millrine D, Haruhiko M, Tei M, Dubey P, Kishan N, Nakahama T, Gemechu Y, Ripley B, Kishimoto T. (2016)
  • Author(s): Millrine D, Haruhiko M, Tei M, Dubey P, Kishan N, Nakahama T, Gemechu Y, Ripley B, Kishimoto T.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 307-315
  • DOI: 10.1093/intimm/dxw005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The aryl hydrocarbon receptor/microRNA-212/132 axis in T cells regulates IL-10 production to maintain intestinal homeostasis. (2015)
  • Author(s): Chinen I, Nakahama T, Kimura A, Nguyen NT, Takemori H, Kumagai A, Kayama H, Takeda K, Lee S, Hanieh H, Ripley B, Millrine D, Dubey PK, Nyati KK, Fujii-Kuriyama Y, Chowdhury K, Kishimoto T.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 27 Issue: 8 Pages: 405-415
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv015
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Aryl hydrocarbon receptor antagonism and its role in rheumatoid arthritis. (2015)
  • Author(s): Nguyen NT, Nakahama T, Nguyen CH,Tran TT, Le VS, Chu HH, Kishimoto T.
  • Journal Title: J Exp Pharmacol. Volume: 2015 Pages: 29-35
  • DOI: 10.2147/jep.s63549
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Aryl hydrocarbon receptor and experimental arthritis. (2013)
  • Author(s): Nguyen NT, Nakahama T, Kishi moto T.
  • Journal Title: Semin Immunopathol Volume: 35 Pages: 637-644
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aryl hydrocarbon receptor-mediated induction of the microRNA-132/212 cluster promotes interleukin-17-producing T-helper cell differentiation. (2013)
  • Author(s): Nakahama T, Hanieh H, Nguyen NT, Chinen I, Ripley B, Millrine D, Lee S, Nyati KK, Dubey PK, Chowdhury K, Kawahara Y, Kishimoto T.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 110 Issue: 29 Pages: 11964-11969
  • DOI: 10.1073/pnas.1311087110
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The roles of aryl hydrocabon receptor in immune responses. (2013)
  • Author(s): Nguyen NT, Hanieh H, Nakahama T, Kishimoto T.
  • Journal Title: Int Immunol Volume: 25 Issue: 6 Pages: 335-343
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt011
  • Peer Reviewed