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遺伝子改変マウスを用いた成熟肝細胞への新規in vitro分化誘導系の構築

Research Project

Project/Area Number 13J05787
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field General medical chemistry
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

柳田 絢加  東京大学, 医科学研究所, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2014)
Budget Amount *help
¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2013: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywords肝発生 / 肝幹・前駆細胞 / 幹細胞
Outline of Annual Research Achievements

肝細胞移植の新しいソースとして成熟肝細胞と胆管上皮細胞への二方向性の分化能と高い増殖能をもった肝幹・前駆細胞が注目されている。そこで、肝発生過程における肝幹・前駆細胞の分化制御因子の探索を目的とし細胞周期関連遺伝子の働きに注目して研究を行った。
前年度までの研究から肝発生過程において細胞周期関連遺伝子のうち、p57が胎仔肝幹・前駆細胞で特異的に高く発現し、成熟肝細胞では著しく発現が低下すること、胎仔肝臓ではp57は肝幹・前駆細胞と間葉系細胞で高く発現していること、p57欠損マウスでは胎生後期の肝臓における肝機能遺伝子の発現が低いことを明らかにした。また、p57欠損マウスは出生直後に死亡するが、p57欠損と野生型マウスのキメラ個体は成体まで生存し、p57欠損肝幹・前駆細胞はキメラ肝臓内では野生型肝細胞と同等の成熟肝細胞に分化することを明らかにした。
肝・幹前細胞の増殖、分化は肝・幹前細胞自身の内的因子と、環境から受ける外的因子の両方によって制御されることが知られている。そこで、p57欠損マウスでみられた肝成熟不全は外的因子である間葉系細胞が原因であると仮説を立て、仮説の検証、間葉系細胞由来の外的因子の探索を行った。
その結果、in vitro増殖系では、p57欠損肝幹・前駆細胞は野生型と同等の増殖能を示し、in vitro成熟誘導系では、p57欠損肝幹・前駆細胞は野生型と同等の肝機能遺伝子の発現が誘導された。さらに、網羅的遺伝子発現解析から、野生型間葉系細胞に比べp57欠損間葉系細胞で高く発現している遺伝子が特定され、肝幹・前駆細胞の分化を制御する間葉系細胞由来の外的因子の候補が明らかになった。本研究で得られた知見は肝成熟を制御する分子機構を解明するという肝発生の研究のみならず、ヒト幹細胞から誘導した肝細胞やin vitro培養により機能が低下した肝細胞の機能の亢進に役立つ。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2014 Annual Research Report
  • 2013 Annual Research Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2015 2014 2013

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] Generation and in vitro expansion of hepatic progenitor cells from human iPS cells2015

    • Author(s)
      Ayaka Yanagida, Nakauchi Hiromitsu, Kamiya Akihide
    • Journal Title

      Methods Mol Biol

      Volume: 印刷中

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Gene Targeting Study Reveals Unexpected Expression of Brain expressed X-linked 2 in Endocrine and Tissue Stem/progenitor Cells in Mice2014

    • Author(s)
      Keiichi Ito, Satoshi Yamazaki, Ryo Yamamoto, Yoko Tajima, Ayaka Yanagida, Toshihiro Kobayashi, Megumi Kato-Itoh, Shigeru Kakuta, Yoichiro Iwakura, Hiromitsu Nakauchi, Akihide Kamiya,
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 289(43) Issue: 43 Pages: 29892-911

    • DOI

      10.1074/jbc.m114.580084

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Generation of Functional Oocytes by Xeno-Ectopic Transplantation of Primordial Germ Cells2014

    • Author(s)
      Hayama T, Yamaguchi T, Kato-Itoh M, Hamanaka S, Kawarai M, Sanbo M, Tamura C, Lee YS, Yanagida A, Murayama H, Mizuno N, Umino A, Sato H, Yamazaki S, Masaki H, Kobayashi T, Hirabayashi M, Nakauchi H
    • Journal Title

      Biol Reprod

      Volume: 91(4) 89 Issue: 4 Pages: 1-9

    • DOI

      10.1095/biolreprod.114.121640

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Mesenchymal progenitor cells in mouse fetal liver regulate differentiation and proliferation of hepatoblasts2014

    • Author(s)
      Ito Keiichi, Yanagida Ayaka, Okada Ken, Yamazaki Yuji, Nakauchi Hiromitsu, Kamiya Akihide
    • Journal Title

      Liver international

      Volume: (印刷中) Issue: 9 Pages: 1378-1390

    • DOI

      10.1111/liv.12387

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An in vitro expansion system for generation of human iPS cell-derived hepatic progenitor-like cells exhibiting a bipotent differentiation Potential2013

    • Author(s)
      Ayaka Yanagida, Ito Keiichi, Chikada Hiromi, Nakauchi Hiromitsu, Kamiya Akihide
    • Journal Title

      PLoS one

      Volume: 8(7)

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] bHLH型転写因子による胎生肝幹・前駆細胞の分化誘導2015

    • Author(s)
      近田 裕美, 伊藤 慶一, 柳田 絢加, 中内 啓光, 紙谷 聡英
    • Organizer
      第14回再生医療学会
    • Place of Presentation
      横浜, 日本
    • Year and Date
      2015-03-19 – 2015-03-21
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] bHLH type transcription factor Mist1 promotes hepatoblast maturation through induction of Crym2014

    • Author(s)
      Hiromi Chikada, Keiichi Ito, Ayaka Yanagida, Hiromitsu Nakauchi, Akihide Kamiya
    • Organizer
      FASEB Summer research conference
    • Place of Presentation
      Keystone, CO, USA
    • Year and Date
      2014-07-06 – 2014-07-11
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] bHLH型転写因子による胎生肝幹・前駆細胞の分化誘導2014

    • Author(s)
      近田 裕美, 伊藤 慶一, 柳田 絢加, 中内 啓光, 紙谷 聡英
    • Organizer
      第21回肝細胞研究会
    • Place of Presentation
      東京, 日本
    • Year and Date
      2014-06-27 – 2014-06-28
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] In vitro generation and expansion of bi-potent hepatic progenitor-like cells from human iPS cells2014

    • Author(s)
      Ayaka Yanagida, Ito Keiichi, Chikada Hiromi, Nakauchi Hiromitsu, Kamiya Akihide
    • Organizer
      東京大学生命科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      Tokyo, Japan
    • Year and Date
      2014-04-26
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] ヒト多能性幹細胞からのin vitroの胆管組織誘導系の構築2014

    • Author(s)
      紙谷 聡英, 近田 裕美, 鶴谷 康太, 柳田 絢加, 中内 啓光
    • Organizer
      第13回再生医療学会
    • Place of Presentation
      京都
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Regulation of cytochrome P450 3A11 expression in mouse hepatic progenitor cells by bcl-62013

    • Author(s)
      Hiromi Chikada, Keiichi Ito, Ayaka Yanagida, Hiromitsu Nakauchi, Akihide Kamiya
    • Organizer
      11th Annual Meeting of International Society for Stem Cell Research
    • Place of Presentation
      Boston MA (USA)
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] The function of p57 in liver development2013

    • Author(s)
      Ayaka Yanagida, Kamiya Akihide, Keiichi Ito, Keiichi Nakayama, Kato-itoh Megumi, Toshihiro Kobayashi, Hiromitsu Nakauchi
    • Organizer
      Mouse Molecular Genetics
    • Place of Presentation
      Hinxton, Cambridge, (UK)
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] In vitro generation and expansion of bi-potent hepatic progenitor-like cells from human iPS cells2013

    • Author(s)
      Ayaka Yanagida, Kelichi Ito, Hiromi Chikada, Hiromitsu Nakauchi, Akihide Kamiya
    • Organizer
      第20回肝細胞研究会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Mesenchymal progenitor cells in mouse fetal liver regulate differentiation and proliferation of hepatoblasts2013

    • Author(s)
      Keiichi Ito, Ayaka Yanagida, Hiromitsu Nakauchi, Akihide Kamiya
    • Organizer
      第20回肝細胞研究会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Related Report
      2013 Annual Research Report

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Published: 2014-01-29   Modified: 2024-03-26  

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