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p53結合分子Aspp1による造血幹細胞の生死と老化の制御機構

Research Project

Project/Area Number 13J05828
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Hematology
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

山下 真幸  慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2014)
Budget Amount *help
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2013: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywords造血幹細胞 / アポトーシス / Aspp1 / p53 / 白血病 / 悪性リンパ腫 / DNA損傷 / ストレス
Outline of Annual Research Achievements

老化に伴い白血病や悪性リンパ腫といった造血器腫瘍の発症頻度が高まることが知られる。血液の老化メカニズムはまだ不明な点が多いが、老化に伴いDNA損傷が幹細胞レベルで蓄積し、骨髄不全や造血器腫瘍を発症させる温床となることが示唆されている。本来、このような造血幹細胞レベルでの変異は血液の恒常性を損なう危険性が高く、それを防ぐ何らかのメカニズムが備わっているはずである。本研究員らは主要ながん抑制遺伝子であるp53とそのアポトーシス誘導能を促進するAspp1に着目し、両分子のダブルノックアウトマウスを用いて、Aspp1がp53と協調して造血幹細胞を制御し、両分子が欠損した造血幹細胞からは特にT細胞性リンパ腫・白血病がほぼ必発することを明らかにしていた。
本年度はAspp1とp53による協調制御機構の詳細な解析を行った。その結果、造血幹細胞の定常状態および培養後の数はAspp1・p53両欠損で最も増加しており、限界希釈を用いた競合移植によりAspp1がp53と協調して造血幹細胞の自己複製を制御することが明らかとなった。一方で放射線照射によるDNA損傷からの回復過程を調べたところ、照射後4週におけるγH2AXフォーカス数はAspp1・p53両欠損造血幹細胞で最も多く、Aspp1がp53と協調して造血幹細胞のDNA損傷を抑制することがわかった。Aspp1とp53が協調的に造血幹細胞を制御する分子メカニズムについて検討するため、Aspp1・p53両欠損造血幹前駆細胞を用いたマイクロアレイ解析を行ったところ、Aspp1がp53非依存的に造血幹細胞・T細胞性リンパ腫・免疫応答に関わる遺伝子発現の制御を行うことが示唆された。以上より、Aspp1はp53と協調して造血幹細胞の自己複製およびDNA損傷の蓄積を抑制しており、p53依存性アポトーシスとp53非依存性制御の両者を介する可能性が示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2014 Annual Research Report
  • 2013 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (5 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Nucleostemin is indispensable for the maintenance and genetic stability of hematopoietic stem cells.2013

    • Author(s)
      Yamashita M, Nitta E, Nagamatsu G, Ikushima YM, Hosokawa K, Arai F, Suda T
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 441 Issue: 1 Pages: 196-201

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.10.032

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] p53 Co-Activator Aspp1 Induces Apoptosis in Damaged Hematopoietic Stem Cells and Prevents Malignant Transformation2014

    • Author(s)
      Masayuki Yamashita, Eriko Nitta and Toshio Suda.
    • Organizer
      56th ASH Annual Meeting and Exposition
    • Place of Presentation
      サンフランシスコ(アメリカ合衆国)
    • Year and Date
      2014-12-08
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] ASPP-1 による 造血幹細胞アポトーシス制御と白血病発症について2014

    • Author(s)
      山下真幸、仁田英里子、須田年生。
    • Organizer
      新学術領域研究「癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築」第9回総括班会議
    • Place of Presentation
      ANAクラウンプラザホテル福岡(福岡県福岡市)
    • Year and Date
      2014-11-21
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] Apoptosis-specific p53 co-activator, Aspp1 induces apoptosis in damaged hematopoietic stem cells and prevents malignant transformation.2014

    • Author(s)
      Yamashita, Eriko Nitta and Toshio Suda.
    • Organizer
      熊本医学・生物科学国際シンポジウム
    • Place of Presentation
      熊本市医師会館(熊本県熊本市)
    • Year and Date
      2014-09-04 – 2014-09-05
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] Aspp1は損傷を受けた造血幹細胞にアポトーシスを誘導し悪性化を防止する2013

    • Author(s)
      山下真幸、仁田英里子、須田年生
    • Organizer
      第75回日本血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      さっぽろ芸文館(札幌)
    • Year and Date
      2013-10-12
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Asppl (Apoptosis-stimulating protein of p53, 1) induces hematopoietic stem cell cycling and apoptosis in response to cellular stress2013

    • Author(s)
      Yamashita M, Nitta E, Suda T
    • Organizer
      第11回幹細胞シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京大学伊藤国際学術研究センター(東京)
    • Year and Date
      2013-05-17
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.celldiff.med.keio.ac.jp/

    • Related Report
      2013 Annual Research Report

URL: 

Published: 2014-01-29   Modified: 2024-03-26  

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