プロスタノイド受容体ＣＲＴＨ２を標的とした精神疾患の橋渡し研究

• Project/Area Number: 13J06144
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 尾中 勇祐 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: プロスタグランジンD2 / CRTH2 / 認知機能障害 / ノルアドレナリン神経 / 海馬 / 認知機能

Outline of Annual Research Achievements

申請者らはこれまでに、炎症やうつ病等の動物モデルで認められる、情動障害の発現にCRTH2が関与することを明らかにしており、そのメカニズムとして扁桃体中心核などの神経核の活性化や、モノアミン神経系が関連する可能性を見出している。さらに、一塩基多型を用いた関連解析から、CRTH2が統合失調症の発症および、認知機能と関連する可能性を示している。しかしながら、CRTH2が関与する情動障害や認知機能調節のメカニズムの詳細は明らかではない。そこで、本研究では、CRTH2シグナルによる情動・認知機能調節のメカニズムを明らかにすることを目的として実施し、本年度(平成26年度)は以下の結果を得た。
CRTH2遺伝子欠損マウスおよび同腹の野生型マウスを用いて、NMDA受容体拮抗薬であるMK-801(0.1 mg/kg)を投与したところ、野生型マウスにおいて認められる、長期的な空間認知記憶の低下が、CRTH2遺伝子欠損マウスにおいて消失していた。一方、MK-801による短期的な作業記憶の低下は、両遺伝子型間で違いは認められなかった。以上のことから、CRTH2は長期的な記憶の形成に関わる可能性が考えられた。
MK-801による視床下部室傍核のc-Fos陽性細胞数の増加は、CRTH2遺伝子欠損マウスでは認められなかった。これに対して、MK-801による後部帯状皮質・膨大後部皮質におけるc-Fos陽性細胞数の増加、および線条体におけるc-Fos陽性細胞数の減少は、両遺伝子型マウスで同程度であった。以上のことから、CRTH2は視床下部における神経活性の調節を介して認知機能障害を引き起こす可能性が考えられた。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] CRTH2, a prostaglandin D2 receptor, mediates depression-related behavior in mice (2015)
  • Author(s): Yusuke Onaka, Norihito Shintani, Takanobu Nakazawa, Ryota Haba, Yukio Ago, Hyper Wang, Takuya Kanoh, Atsuko Hayata-Takano, Hiroyuki Hirai, Kin-ya Nagata, Masataka Nakamura, Ryota Hashimoto, Toshio Matsuda, James A. Waschek, Atsushi Kasai, Kazuki Nagayasu, Akemichi Baba, Hitoshi Hashimoto
  • Journal Title: Behavioural Brain Research Volume: 284 Pages: 131-137
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2015.02.013
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Central CRTH2, a Second Prostaglandin D 2 Rcceptor, Mediates Emotional Impairment in the Linonelysaccharideand Tomor-Induced Sickness Behavior Model (2014)
  • Author(s): Ryota Haba, et al.
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 34 Pages: 2514-2523
  • Peer Reviewed
• [Presentation] プロスタノイド受容体DP2の遺伝子欠損がうつ病モデル動物の行動に与える影響 (2014)
  • Author(s): 尾中 勇祐、新谷 紀人、木野村 元彦、平井 博之、永田 欽也、中村 正孝、早田 敦子、笠井 淳司、永安 一樹、中澤 敬信、馬場 明道、橋本 均
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2014
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-08-29
• [Presentation] Anti-depressive pheno- type in mice lacking prostanoid receptor DP2 (2014)
  • Author(s): Yusuke Onaka, Norihito Shintani, and Hitoshi Hashimoto
  • Organizer: The 8 th Seoul- Kyoto-Osaka Joint Symposium On Pharmaceutical Sciences For Young Scientists
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-06-11
• [Presentation] 情動障害モデルにおける行動変化にCRTH2の遺伝子欠損が与える影響 (2013)
  • Author(s): 尾中 勇祐, 他
  • Organizer: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 2013-10-25
• [Presentation] Altered cognitive function in mice lacking prostanoid receptor DP2 (2013)
  • Author(s): 尾中 勇祐, 他
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2013-06-23
• [Presentation] プロスタグランジンD2受容体サブタイプDP2 (CRTH2)の脳機能 (2013)
  • Author(s): 橋本 均, 他
  • Organizer: GPCR研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-05-11
• [Remarks]
  • URL: http://biomedcircus.com/paper_03_27.html