ＮＡＬＰ３ インフラマソーム新規制御分子の探索と解析

• Project/Area Number: 13J06945
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 三澤 拓馬 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2014: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2013: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: アセチル化 / オルガネラ / 天然化合物 / NALP3インフラマソーム / ASC / IL-1β / αチューブリン / NAD^+ / ミトコンドリア / SIRT2

Outline of Annual Research Achievements

NALP3インフラマソームは、炎症性サイトカインであるIL-1β/18の産生を制御するタンパク質複合体である。NALP3インフラマソームの過度の活性化は、痛風や糖尿病といった様々な炎症性疾患の発症に大きく寄与するため、その制御方法の確立は非常に重要な課題である。これまでの解析から、申請者はアセチル化された微小管によるNALP3インフラマソームの活性化機構を発見した（Misawa et al. Nature Immunology 2013）。更なる解析から、申請者はフィトケミカルとして広く知られるレスベラトロールが、アセチル化された微小管を介したNALP3インフラマソームの活性化を抑制することを発見した（Misawa et al. International Immunology 2015）。高濃度のレスベラトロールは、微小管のアセチル化に加えて、ミトコンドリア傷害に起因する活性酸素種の産生も効率よく阻害するため、より強力な抗炎症効果を発揮することが明らかとなった。レスベラトロールは細胞毒性が非常に低いため、長期に渡る服用が可能であり、慢性的な炎症性疾患に対しても安全に用いることができると予想される。この他に、申請者はNALP3インフラマソームの強力な阻害剤になり得る天然化合物Fを発見している。現在までの解析から、化合物Fはミトコンドリア傷害を抑制することで抗炎症効果を発揮していることが明らかとなっている。今後は化合物Fが作用する分子を同定し、その分子のNALP3インフラマソーム活性化機構における役割について解析を進める予定である。
上記に加えて、申請者は共同研究者として、自然免疫応答において重要な役割を果たすことで知られているZinc finger antiviral proteinの研究に参加した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Resveratrol inhibits acetylated-α-tubulin-mediated assembly of NLRP3-inflammasome (2015)
  • Author(s): Takuma Misawa, Tatsuya Saitoh, Tatsuya Kozaki, Sehoon Park, Michihiro Takahama, Shizuo Akira
  • Journal Title: International Immunology Volume: 未定
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of zinc-finger antiviral protein in host defense against Sindbis virus. (2015)
  • Author(s): Tatsuya Kozaki, Michihiro Takahama, Takuma Misawa, Yoshiharu Matsuura, Shizuo Akira, Tatsuya Saitoh.
  • Journal Title: International Immunology Volume: 未定 Issue: 7 Pages: 357-364
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv010
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] インフラマソームの活性化機構 (2015)
  • Author(s): 三澤拓馬、審良静男、斉藤達哉
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 未定
  • NAID: 40020484729
• [Journal Article] NLRP3インフラマソーム活性化における微小管の関与 (2014)
  • Author(s): 三澤拓馬、斉藤達哉、審良静男
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 61(4) Pages: 457-461
  • NAID: 40020064970
• [Journal Article] Microtubule-driven spatial arrangement of mitochondria promotes activation of the NLRP3 inflammasome. (2013)
  • Author(s): Takuma Misawa, Michihiro Takahama, Tatsuya Kozaki, Hanna Lee, Jian Zhou, Tatsuya Saitoh, Shizuo Akira
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 14(5) Issue: 5 Pages: 454-460
  • DOI: 10.1038/ni.2550
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Zinc-finger antiviral protein mediates retinoic acid inducible gene I-like receptor-independent antiviral response to murine leukemia virus. (2013)
  • Author(s): Hanna Lee, Jun Komano, Yasunori Saitoh, Shoji Yamaoka, Tatsuya Kozaki, Takuma Misawa, Michihiro Takahama, Takashi Satoh, Osamu Takeuchi, Naoki Yamamoto, Yoshiharu Matsuura, Tatsuya Saitoh. Shizuo Akira
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Volume: 110(30) Issue: 30 Pages: 12379-1284
  • DOI: 10.1073/pnas.1310604110
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Macrophages control innate inflammation. (2013)
  • Author(s): Shizuo Akira, Takuma Misawa, Takashi Satoh, Tatsuya Saitoh
  • Journal Title: Diabetes, Obesity and Metabolism Volume: 15 Issue: s3 Pages: 10-18
  • DOI: 10.1111/dom.12151
• [Presentation] オルガネラ傷害に起因するNLRP3インフラマソーム活性化メカニズムの解明 (2014)
  • Author(s): 三澤拓馬
  • Organizer: 第 87 回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館 (京都)
  • Year and Date: 2014-10-16
  • Invited
• [Presentation] 微小管によるミトコンドリアの空間配置転換は NLRP3 インフラマソームを活性化する (2014)
  • Author(s): 三澤拓馬、高濱充寛、児崎達哉、Lee Hanna、Jian Zou、斉藤達哉、審良静男
  • Organizer: 第 66 回 日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 奈良県新公会堂 (奈良)
  • Year and Date: 2014-06-11
• [Presentation] Resveratrol suppresses NLRP3-inflammasome activation. (2013)
  • Author(s): Takuma Misawa, Tatsuya Kozaki, Hanna Lee, Tatsuya Saitoh, Shizuo Akira
  • Organizer: 第42回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉)
  • Year and Date: 2013-12-12
• [Presentation] Microtubule-driven spatial mitochondrial arrangement promotes NLRP3-inflammasome activation (2013)
  • Author(s): Takuma Misawa, Michihiro Takahama, Tatsuya Kozaki, Hanna Lee, Tatsuya Saitoh, Shizuo Akira
  • Organizer: The LXXVIII Cold Spring Harbor Symposium Immunity & Tolerance
  • Place of Presentation: New York (America)
  • Year and Date: 2013-05-31
• [Remarks]
  • URL: http://www.ifrec.osaka-u.ac.jp/jpn/research/2013/03/20130318-natimmunol.php