Ｓｍａｄ２欠損による抑制性樹状細胞の作成とその寛容誘導機構の解明

• Project/Area Number: 13J07008
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 柏木 一公 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000); Fiscal Year 2015: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2013: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: TGF / TGF-β / Smad / Clostridium / Dendritic Cell / TLR / Treg / Tgfb1 / Peptideglycan / PGN / c-Fos / 樹状細胞 / オートクライン

Outline of Annual Research Achievements

人間の腸には常に100兆個以上の腸内細菌が生息しており、免疫のバランスを制御し、健康を維持するために重要であると考えられています。クロストリジウム属細菌は腸管において誘導性制御性T(iTreg)細胞を誘導することが近年の研究により明らかとなっています。しかしクロストリジウム属細菌がどのようなメカニズムでiTreg細胞を誘導するのか明らかではありませんでした。トランスフォーミング増殖因子 (TGF-β)はこの iTreg誘導に必須のサイトカインであり、我々はクロストリジウム属細菌とTGF-βに着目して研究を行いました。整腸作用のあるクロストリジウム属細菌Clostridium butyricum (C. butyricum)は 腸管においてTGF-β依存性にiTregを増加させました。詳細な解析からC. butyricumは腸管樹状細胞上のToll like Receptor 2 (TLR2) からERK-AP1経路を活性化し初期のTGF-βの分泌を促すことが分かりました。続いてTGF-βの自己分泌作用（オートインダクション）によってTGF-βの産生が加速されること、オートインダクションにはSmad3が促進的な働きをするのに対して、Smad2は抑制に働くことを明らかにしました。Smad2欠損樹状細胞はTGF-βの発現が向上し、iTregをより強力に誘導して腸炎モデルを抑制しました。本研究によってC. butyricumによるTLR2-AP-1及びTGF-β-Smadシグナルを介したTGF-βの発現機構が明らかとなった結果、炎症性腸疾患に対する安全で効果的な予防法や治療法の開発が期待されます。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Smad2 and Smad3 Inversely Regulate TGF-β Autoinduction in Clostridium butyricum-Activated Dendritic Cells. (2015)
  • Author(s): Kashiwagi I, Morita R, Schichita T, Komai K, Saeki K, Matsumoto M, Takeda K, Nomura M, Hayashi A, Kanai T, Yoshimura A.
  • Journal Title: Immunity Volume: 43 Pages: 65-79
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Smad2 and Smad3 Inversely Regulate TGF-β Autoinduction in Clostridium butyricum-Activated Dendritic Cells. (2015)
  • Author(s): Kashiwagi I, Hayashi A, Kanai T, Yoshimura A.
  • Organizer: Third Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society (ICIS)
  • Place of Presentation: Bamberg, Germany
  • Year and Date: 2015-10-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TGF-β Expression Is Triggered by Gram-positive Bacterium Clostridium butyricum and Promoted by Autocrine Effect Mediated by Smad3 in Dendritic Cells (2014)
  • Author(s): Ikko Kashiwagi, Akihiko Yoshimura
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2014-12-10
• [Presentation] クロストリジウム属菌によるTGF-βの産生制御機構 (2014)
  • Author(s): 柏木一公
  • Organizer: 第6回シグナルネットワーク研究会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学医学部
  • Year and Date: 2014-05-09