アドレノメデュリン－ＲＡＭＰ２システムの病的血管新生における意義の解明

• Project/Area Number: 13J07817
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 田中 愛 信州大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2015: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2014: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2013: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: アドレノメデュリン / 転移前土壌 / 血管恒常性機構 / 血管新生 / 腫瘍血管新生 / 恒常性維持 / 血管恒常性

Outline of Annual Research Achievements

昨年までの検討では、RAMP2遺伝子欠損誘導後に、メラノーマ細胞(B16F10)の皮下移植を行うと、移植した局所での腫瘍の増大が抑制され、更に腫瘍が自壊している様子も観察された。一方、別のメラノーマ細胞(B16BL6)を足底部に移植すると、DI-E-RAMP2-/-では自然肺転移率が上昇するという結果が得られた。詳細な検討を行うと、転移先となる肺では転移が生じる前に、内皮細胞の細胞骨格異常と血管透過性亢進が生じていた。更に、集積した多くの炎症細胞から、S100タンパク質などの腫瘍細胞遊走因子が産生され、がん細胞が生着しやすい環境、「転移前土壌」が形成されていた。
平成27年度は、これらの変化が、AM-RAMP2システムを活性化することで抑制され、腫瘍転移を抑制することができるか検討を進めた。RAMP2を過剰発現させた内皮細胞(RAMP2O/E)を樹立し、タイトジャンクションの裏打ちタンパクであるZO-1の免疫染色を行うと、細胞間接着が非常に強固であった。さらにDsRedを導入したB16F10メラノーマ細胞を用いて、内皮細胞との重層培養法にて腫瘍細胞接着の評価を行うと、RAMP2O/Eでは腫瘍細胞の接着が抑制されていた。RAMP2O/Eでは炎症性接着因子であるICAM-1とVCAM-1の発現も抑制されていた。最後に血管内皮細胞特異的にRAMP2を過剰発現させたトランスジェニックマウス(E-RAMP2 Tg)を樹立した。このマウスにB16BL6細胞を移植し、自然肺転移を観察すると、E-RAMP2 Tgでは、野生型マウスと比較して、腫瘍の転移を抑制し、生存率の改善を認めた。以上の結果からAM-RAMP2システムの活性化は、原発巣摘出後の術後アジュバントセラピーの治療標的となる可能性が示された。AM-RAMP2システムの血管恒常性作用に着目することで、抗転移薬への応用が期待される。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Pathophysiological Function of Endogenous Calcitonin Gene-Related Peptide in Ocular Vascular Diseases (2015)
  • Author(s): Toriyama Y, Tanaka M et al.
  • Journal Title: Am J Pathol. Volume: 185 Issue: 6 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.02.017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pathophysiological roles of adrenomedullin-RAMP2 system in acute and chronic cerebral ischemia (2014)
  • Author(s): Igarashi K, Tanaka M et al.
  • Journal Title: Peptides Volume: 62 Pages: 21-31
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2014.08.013
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Function differentiation of RAMP2 and RAMP3 in their regulation of the vascular system (2014)
  • Author(s): Yamauchi A, Tanaka M et al.
  • Journal Title: J Mol Cell Cardiol. Volume: 77 Pages: 73-85
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2014.09.017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adrenomedullin-RAMP2 system is crucially involved in retinal angiogenesis (2013)
  • Author(s): Iesato Y, Tanaka M, et al.
  • Journal Title: Am J Pathol. Volume: 182 Issue: 6 Pages: 2380-90
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.02.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adrenomedullin-RAMP2 system suppresses ER stress-induced tubule cell death and is involved in kidney protection (2013)
  • Author(s): Uetake R, Tanaka M, et al.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 9 Issue: 2 Pages: e87667-e87667
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087667
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Endogenous CGEP protects against neointimal hyperplasia following wire-induced vascular injury (2012)
  • Author(s): Lei Yang, Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Yuka Ichikawa-Shindo, Hisaka Kawate, Takahiro Yoshizawa, Tteruhide Kovama. Yasuhiro Iesato, Ryuichi Uetake, Akihiro Yamauchi, Megumu Tanaka, Yuichi Toriyama, Kyoko Igarashi, Takayuki Shindo
  • Journal Title: Journal of Molecular and Cellular Cardiology Volume: 59 Pages: 55-56
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.02.002
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The endothelial adrenomedullin-RAMP2 system regulates vascular integrity and suppresses tumor metastasis (2016)
  • Author(s): Megumu Tanaka
  • Organizer: The 80th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城)
  • Year and Date: 2016-03-18
• [Presentation] アドレノメデュリン-RAMP2 系は、血管内皮間葉系転換と転移前土壌形成を抑制し、癌転移を抑制する (2016)
  • Author(s): 田中 愛
  • Organizer: 第45回日本心脈管作動物質学会
  • Place of Presentation: 阿波観光ホテル(徳島)
  • Year and Date: 2016-02-05
• [Presentation] アドレノメデュリン-RAMP2系は、血管恒常性と内皮間葉系転換の制御により、癌転移を抑制する (2015)
  • Author(s): 田中 愛
  • Organizer: 第19回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫)
  • Year and Date: 2015-12-10
• [Presentation] Vascular endothelial adrenomedullin-RAMP2 system regulates vascular homeostasis and suppresses tumor metastasis (2015)
  • Author(s): Megumu Tanaka
  • Organizer: The 79th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪)
  • Year and Date: 2015-04-24
• [Presentation] アドレノメデュリン-RAMP2系は、血管恒常性を維持し、癌転移を抑制する (2014)
  • Author(s): 田中 愛
  • Organizer: 第18回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜 横浜市開港記念会館
  • Year and Date: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [Presentation] Adrenomedullin-RAMP2 system suppresses tumor metastasis through the maintenance of vascular homeostasis (2014)
  • Author(s): Megumu Tanaka
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜 パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] Adrenomedullin-RAMP2 system as a novel therapeutic target of tumor angiogenesis and metastasis (2014)
  • Author(s): Megumu Tanaka
  • Organizer: The Conference on Bioactive Peptides for Cell-Cell Communication 2014
  • Place of Presentation: 京都 ホテルグランヴィア京都
  • Year and Date: 2014-09-10 – 2014-09-12
• [Presentation] アドレノメデュリン-RAMP2システムは、血管恒常性を維持し、癌転移前土壌の形成を抑制する (2014)
  • Author(s): 田中 愛
  • Organizer: 第32回内分泌代謝学サマーセミナー
  • Place of Presentation: 山梨 冨士レークホテル
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-12
• [Presentation] アドレノメデュリン-RAMP2系は、血管恒常性を維持し、「癌転移前土壌」の形成を抑制する (2014)
  • Author(s): 田中 愛
  • Organizer: 第35回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 沖縄 万国津梁館
  • Year and Date: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [Presentation] アドレノメデュリン-RAMP2系は、転移前土壌の形成を抑制する (2014)
  • Author(s): 田中 愛
  • Organizer: 第87回日本内分泌学会
  • Place of Presentation: 福岡 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] Adrenomedullin-RAMP2 system of vascular endothelial cells inhibits the formation of “Pre-metastatic niche” (2014)
  • Author(s): Megumu Tanaka
  • Organizer: The 18th International vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: 京都 みやこめっせ
  • Year and Date: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [Presentation] Adrenomedullin-RAMP2 system as a novel therapeutic target of tumor angiogenesis and metastasis (2014)
  • Author(s): 田中愛
  • Organizer: 第78回日本循環器学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-03-21
• [Presentation] 血管内皮細胞のアドレノメデュリンーRAMP2系は、「転移前土壌」の形成を抑制する (2014)
  • Author(s): 田中愛
  • Organizer: 第43回日本心脈管作動物質学会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2014-02-15
• [Presentation] 腫瘍血管新生と転移におけるアドレノメデュリン-RAMP2システムの病態的意義 (2013)
  • Author(s): 田中愛
  • Organizer: 第17回日本心血管内分泌代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2013-11-22
• [Presentation] 腫瘍血管新生と転移におけるAM-RAMP2システムの意義 (2013)
  • Author(s): 田中愛
  • Organizer: 第70回日本癌学会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2013-10-03
• [Presentation] 腫瘍血管新生と転移におけるアドレノメデュリンーRAMP2系の意義 (2013)
  • Author(s): 田中愛
  • Organizer: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2013-09-26
• [Presentation] 腫瘍血管新生と転移におけるアドレノメデュリン-RAMP2系の病態生理学的意義 (2013)
  • Author(s): 田中愛
  • Organizer: 第22回日本がん転移学会
  • Place of Presentation: 松本
  • Year and Date: 2013-07-11
• [Presentation] 腹部大動脈瘤におけるアドレノメデュリン-RAMP2システムの病態生理学的意義の解明 (2013)
  • Author(s): 田中愛
  • Organizer: 第86回日本内分泌学会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2013-04-25
• [Book] 細胞工学 (2015)
  • Author(s): 新藤隆行、田中愛
  • Total Pages: 88
  • Publisher: 学研メディカル秀潤社
• [Remarks] 信州大学大学院医学系研究科 循環病態学教室ホームページ
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/
• [Remarks]
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/