グアニン四重鎖リガンドのがん幹細胞に対する作用機序解明と抗がん剤への展開

• Project/Area Number: 13J07907
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: ケミカルバイオロジー
• Research Institution: Tokyo University of Agriculture and Technology
• Principal Investigator: 中村 貴大 東京農工大学, 大学院工学府, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2013: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: グアニン四重鎖 / がん / がん幹細胞 / 神経膠腫 / テロメスタチン / 分子標的治療

Outline of Annual Research Achievements

膠芽腫（glioblastoma multiforme：GBM）は成人で最も頻発する脳腫瘍で、神経膠腫幹細胞（glioma stem cell：GSC）と非幹細胞（non-stem glioma cell：NSGC）から構成される。GSCがGBMの予後不良因子の一つとして考えられているため、GSCを標的とする化合物が強く求められている。近年我々はグアニン四重鎖（G4：特殊な核酸高次構造）安定化化合物であるtelomestatin（TMS）がGSC選択的な制がん効果を示すことを報告してきたが、TMSは大量供給が難しい。そこで我々は6OTD（6 oxazole-telomestatin derivative）と名付けたTMS誘導体を合成し、GSCに対する効果を検証した。
まずTMSと6OTDのGSCに対する増殖抑制効果を検証したところ、6OTDはTMSよりも強力であり、GSCはNSGCよりも高い6OTD感受性を示した。これと一致し、6OTD処理したGSCでは、核内DNA損傷フォーカスの形成・細胞周期sub-G1期の上昇およびS期・G2/M期の低下・アポトーシス誘導が観察された。NSGCでは同濃度の6OTDを処理してもこれらの変化は認められなかった。重要なことに、6OTDによるDNA損傷は、アルキル化剤であるテモゾロミドによるDNA損傷と比べテロメアと共局在する頻度が有意に高く、6OTDがテロメアG4を認識していることが示された。一方、非テロメア領域でもDNA損傷が検出された。GSC脳内同所移植モデルマウスを用いた治療実験の結果、6OTDによるGSCの増殖抑制効果がin vivoでも認められた。
以上の結果から、6OTDによるG4安定化により、GSC選択的なDNA損傷およびGSCのアポトーシスが誘導されることが示唆された。G4がGSCに対する新たな治療標的分子になると考えられる。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Design, Synthesis and Evaluation of an L-Dopa-Derived Macrocyclic Hexaoxazole (6OTD) as a G-Quadruplex-Selective Ligand (2015)
  • Author(s): Takahiro Nakamura, Yue Ma, Keisuke Iida, Terumi Ohtake, Hiroyuki Seimiya, and Kazuo Nagasawa
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 92 Issue: 2 Pages: 305-315
  • DOI: 10.3987/com-15-13383
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SYNTHESIS OF MACROCYCUC DIMER OF CYCLIC HEXAOXAZOLE AND EXAMINATION OF ITS INTERACTION WITH TELOMERIC OLIGONUCLEOTIDE (2014)
  • Author(s): Keisuke Iida, Gen Tsubouchi, Takahro Nakamura, Kazuo Nagasawa
  • Journal Title: Heterocycles Volume: vol.88 Issue: 2 Pages: 1287-1298
  • DOI: 10.3987/com-13-s(s)97
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fluorescent-Ligand-Mediated Screening of G-Quadruplex Structures Using a DNA Microarray (2013)
  • Author(s): Keisuke Iida, Takahiro Nakamura, Wataru Yoshida, Masayuki Tera, Kazuhiko Nakabayashi, Kenichiro Hata, Kazunori Ikebukuro, Kazuo Nagasawa
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: vol.52 Issue: 46 Pages: 12052-12055
  • DOI: 10.1002/anie.201305366
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A preferential growth inhibitory activity of a G-quadruplex ligand against glioma stem cells (2016)
  • Author(s): 中村貴大、岡部幸子、吉田喜香、飯田圭介、矢守隆夫、新家一男、中野伊知郎、長澤和夫、清宮啓之
  • Organizer: The 13th Korea-Japan Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
  • Place of Presentation: Ramada Plaza Hotel Jeju
  • Year and Date: 2016-02-25
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glioma stem cell-selective antitumor effect of a novel G-quadruplex ligand (2015)
  • Author(s): 中村貴大、岡部幸子、飯田圭介、矢守隆夫、新家一男、中野伊知郎、長澤和夫、清宮啓之
  • Organizer: The 20th International Symposium on Cancer Chemotherapy
  • Place of Presentation: 日本科学未来館（東京都江東区）
  • Year and Date: 2015-12-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 神経膠腫幹細胞に対するテロメスタチン誘導体の増殖抑制メカニズム (2015)
  • Author(s): 中村貴大、岡部幸子、飯田圭介、新家一男、長澤和夫、清宮啓之
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] グアニン四重鎖リガンドが有する神経膠腫幹細胞に対する増殖抑制メカニズム (2015)
  • Author(s): 中村貴大、岡部幸子、飯田圭介、新家一男、清宮啓之、長澤和夫
  • Organizer: 平成2７年度がん若手研究者ワークショップ
  • Place of Presentation: 蓼科グランドホテル滝の湯（長野県茅野市）
  • Year and Date: 2015-09-02
• [Presentation] テロメスタチン誘導体による神経膠腫幹細胞の増殖抑制メカニズム (2015)
  • Author(s): 中村貴大、岡部幸子、飯田圭介、矢守隆夫、新家一男、長澤和夫、清宮啓之
  • Organizer: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 松山全日空ホテル（愛媛県松山市）
  • Year and Date: 2015-06-10
• [Presentation] テロメスタチン誘導体が有するグリオーマ幹細胞選択的な制がん効果 (2014)
  • Author(s): 中村貴大
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] 神経膠腫幹細胞を標的とする 新規グアニン四重鎖リガンドの創製 (2014)
  • Author(s): 中村貴大
  • Organizer: 平成26年度 がん若手研究者ワークショップ
  • Place of Presentation: 蓼科グランドホテル滝の湯、蓼科
  • Year and Date: 2014-09-03 – 2014-09-06
• [Presentation] テロメスタチン誘導体の神経膠腫幹細胞選択的な抗腫瘍効果 (2014)
  • Author(s): 中村貴大
  • Organizer: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: TKPガーデンシティ仙台、仙台
  • Year and Date: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [Presentation] A telomestatin derivative that preferentially attacks glioma stem cells (2014)
  • Author(s): 中村貴大
  • Organizer: 12th Korea-Japan Symposium on Cancer and Aging Research
  • Place of Presentation: 埼玉県立がんセンター、埼玉
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-21
• [Presentation] 神経膠腫幹細胞に対するテロメスタチン誘導体の選択的な抗腫瘍効果 (2014)
  • Author(s): 中村貴大
  • Organizer: 化学療法基盤支援活動第3回シンポジウム
  • Place of Presentation: 万国津梁館、沖縄
  • Year and Date: 2014-05-12
• [Presentation] Fluorescent Ligand-Mediated Screening of G-Quadruplex Stmcture Using a DNA Microarray (2013)
  • Author(s): Takahiro Nakamura
  • Organizer: 4th Intemational Meeting on G-quadruplex Nucleic Acids
  • Place of Presentation: Nanyang Technological Univer sity, Singapore
  • Year and Date: 2013-07-02
• [Patent(Industrial Property Rights)] 神経膠芽腫幹細胞を標的とするグアニン四重鎖リガンド (2014)
  • Inventor(s): 長澤和夫、清宮啓之、飯田圭介、中村貴大
  • Industrial Property Rights Holder: 東京農工大学、（公財）がん研究会
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2014-11-11