器官サイズ制御シグナルＨｉｐｐｏ経路による上皮管腔組織の３次元構築機構の解明

• Project/Area Number: 13J08895
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: General medical chemistry
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 畠 星治 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,960,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2013: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: Hippo経路 / YAP / 上皮管腔組織 / 器官サイズ / 小型魚類 / 3次元細胞培養

Outline of Annual Research Achievements

上皮管腔組織は、多細胞生物における多くの器官の基盤的構造であり、生体の生理機能の根幹をなすものである。これまでに、上皮管腔組織形成不全YAP変異メダカの解析により、Hippo-YAP器官サイズ経路が上皮管腔組織の３次元組織構築を担うことを見出してきたが、その分子機構は未解明なままである。昨年度までに、上皮管腔組織形成不全の原因が、組織を構成する個々の細胞において細胞張力を生み出すアクトミオシンの活性が低下し、細胞外基質の一つであるファイブロネクチンが重合化不全に至るためであることを、網膜および心臓組織において明らかにしてきた。
組織を構成する細胞の張力は、本研究で見出されたアクチン経路に加えて、もう一つの細胞内骨格系である微小管によっても形成・維持されている。興味深いことに、微小管の形成と抑留を担い、主要微小管形成中心として機能する中心体に、Hippo経路の構成分子の多くが局在することが知られている。本年度は、中心体および微小管の観点から、Hippo経路による3次元組織構築機構の解明に取り組んだ。
Hippo経路の主要構成因子であるMst1/2とSav1は中心体キナーゼNek2Aの活性を制御していることが知られており、Nek2Aの制御不全は間期における２つの中心体の連結不全を引き起こす。しかしながら、中心体連結の細胞生物学的意義は未解明であったため、培養細胞系において検討を行った。その結果、中心体間の間隔の増大に伴って、細胞内小器官の位置異常や細胞移動能の低下に至ることを見出した。このため、Hippo経路の破綻により中心体連結の制御異常に至り、微小管を介した細胞移動や細胞張力といった細胞機能に影響を与える可能性が示唆された。今後は、培養細胞で見出された成果を生物個体において適用することで、Hippo経路による3次元組織構築機構の細胞、細胞内オルガネラおよび分子レベルでの解明に繋がることが期待される。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The centrosomal linker and microtubules provide dual levels of spatial coordination of centrosomes (2015)
  • Author(s): Marko Panic, Shoji Hata, Annett Neuner, Elmar Schiebel
  • Journal Title: PLOS Genetics Volume: 11(5) Issue: 5 Pages: e1005243-e1005243
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005243
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] YAP is essential for tissue tension to ensure vertebrate 3D body shape (2015)
  • Author(s): Sean Porazinski, Huijia Wang, Yoichi Asaoka, Martin Behrndt, Tatsuo Miyamoto, Hitoshi Morita, Shoji Hata et al.
  • Journal Title: Nature Volume: 印刷中 Issue: 7551 Pages: 217-221
  • DOI: 10.1038/nature14215
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The Hippo pathway controls a switch between retinal progenitor cell proliferation and photoreceptor cell differentiation in zebrafish (2014)
  • Author(s): Yoichi Asaoka, Shoji Hata, Misako Namae, Makoto Furutani-Seiki and Hiroshi Nishina
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 9 Issue: 5 Pages: e97365-e97365
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0097365
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 器官サイズを調節する転写共役因子YAPの活性制御 (2014)
  • Author(s): 畠 星治、堅田 利明、仁科 博史
  • Journal Title: 生化学 Volume: 86 Pages: 464-468
  • NAID: 40020200959
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The PDZ-binding motif of Yes-associated protein is required for its co-activation of TEAD-mediated CTGF transcription and oncogenic cell transforming activity. (2014)
  • Author(s): Shimomura T, Miyamura N, H ata S, Miura R, Hirayama J, N ishina H
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communi cations Volume: 443 Issue: 3 Pages: 917-923
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.100
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Screening with a novel cell-based assay for TAZ activators identifies a compound that enhances myogenesis in C2C12 cells and facilitates muscle repair in the muscle injury model. (2014)
  • Author(s): Zeyu Yang, Kentaro Nakagawa, Aradhan Sarkar, Junichi, Maruyama, Hiroaki Iwasa, Yijun Bao, Mari Ishigami-Yuasa, Shigeru Ito, Hiroyuki Kagechika, Shoji Hata, Hiroshi Nishina, Shinya Abe, Masanobu Kitagawa, Yutaka Hata
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology Volume: (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Centrosomal linker and microtubule dependent forces cooperate to ensure centrosome cohesion (2015)
  • Author(s): Marko Panic, Shoji Hata, Annett Neuner, Elmar Schiebel
  • Organizer: The 2015 American Society for Cell Biology (ASCB) Annual Meeting
  • Place of Presentation: 米国、カルフォルニア
  • Year and Date: 2015-12-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Proximity Mapping of Human Separase by BioID Approach (2015)
  • Author(s): Fikret G. Agrican, Shoji Hata, Elmar Schiebel
  • Organizer: The 2015 American Society for Cell Biology (ASCB) Annual Meeting
  • Place of Presentation: 米国、カルフォルニア
  • Year and Date: 2015-12-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] がん遺伝子産物YAPの新規翻訳後修飾アセチル化の同定ならび機能解析 (2014)
  • Author(s): 畠 星治、平山 順、仁科博史
  • Organizer: 「修飾シグナル病」第3回公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所(東京都)
  • Year and Date: 2014-01-25
• [Presentation] がん遺伝子産物YAPの新規翻訳後修飾アセチル化の同定と機能解析 (2013)
  • Author(s): 畠 星治、堅田 利明、仁科博史
  • Organizer: 第12回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2013
  • Place of Presentation: 東京大学(東京都)
  • Year and Date: 2013-09-15
• [Presentation] DNA損傷誘導性YAPアセチル化修飾の同定 (2013)
  • Author(s): 畠 星治、堅田 利明、仁科博史
  • Organizer: 第22回日本Cell Death学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都大学(京都府)
  • Year and Date: 2013-07-19
• [Presentation] A novel acetylatian cycle of YAP is triggered in response to SN2 alkylating agents (2013)
  • Author(s): Shoji Hata, Yutaka Hata and Hiroshi Nishina
  • Organizer: The Hippo Tumor Suppressor Network : From Organ Size Control to Stem Cells and Cancer.
  • Place of Presentation: 米国、カルフォルニア
  • Year and Date: 2013-05-20
• [Remarks] 東京大学・大学院薬学系研究科 生理化学教室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~seiri/