皮膚バリア破綻に伴う痒み発現の分子機構と新規止痒薬の開発

• Project/Area Number: 13J09449
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: 皮膚科学
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 鎌田 弥生 順天堂大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,960,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2013: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: 軸索ガイダンス分子 / かゆみ / ケラチノサイト / 遺伝子発現制御 / アトピー性皮膚炎 / 表皮バリア / 神経反発因子 / 発現制御

Outline of Annual Research Achievements

皮膚バリアが破綻しているアトピー性皮膚炎（AD）や乾皮症の痒みは既存治療が奏功しない難治性である。特に、AD患者の皮膚は乾燥とそれに伴うバリア機能破綻のため、外部刺激による痒みや炎症が発生しやすく、その痒みは強い掻破行動と湿疹の増悪をもたらす。しかし、それらを制御する方法は解明されておらず、幅広い視点に立った病因解明と新しい治療薬の開発が切望されている。このような背景を受けて、本研究では皮膚バリア機能破綻に伴う難治性痒みの発現機序の解明と新規使用薬の開発を目的としている。
1．内在性セマフォリン3A（Sema3A）の発現制御機構の解明：Sema3Aの発現に関わるプロモーター領域において、Sema3A発現に重要な-134～-44 bpの領域が同定された。この領域には転写因子AP-1結合部位が存在し、AP-1の一種であるFra-2の強い結合が認められた。これまでの研究成果から、RORαの発現を抑制するとSema3Aの発現が著しく減少し、RORα作動薬によりSema3A発現が促進されることから、RORαもAP-1と共にSema3Aの発現調節に関与していると考えられた。
2．Sema3Aの発現を下方制御する因子の探索：表皮バリア機能破綻に伴い、表皮内のカルシウム濃度勾配に異常が生じる。そこで、表皮角化細胞の培地中のカルシウム濃度を下げて分化誘導を強制停止し、一時的にカルシウム濃度勾配が破綻した状態に類似した条件を作成した。その結果、分化を継続した細胞と比較してSema3A発現が減少し、ある種のサイトカインを添加するとSema3Aの発現抑制が認められた。このことは、表皮のカルシウム濃度勾配の消失が、Sema3Aの発現に影響を及ぼすことを示唆した。
3．Sema3A発現促進剤の探索：既存薬のドラッグリポジショニングによる創薬研究では、Sema3A発現促進剤の候補化合物を同定した。今後は創薬を目指して、さらに詳細な解析を進める予定である。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Possible anti-pruritic mechanisms of cyclosporine A in atopic dermatitis. (2016)
  • Author(s): Ko KC, Tominaga M, Kamata Y, Umehara Y, Matsuda H, Takahashi N, Kina K, Ogawa M, Ogawa H, Takamori K.
  • Journal Title: Acta Derm Venereol Volume: 未定 Issue: 5 Pages: 624-629
  • DOI: 10.2340/00015555-2318
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neurotropin suppresses itch-related behavior in NC/Nga mice with atopic dermatitis-like symptoms. (2016)
  • Author(s): Kamo A, Tominaga M, Matsuda H, Kina K, Kamata Y, Umehara Y, Ogawa H, Takamori K.
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 81 Issue: 3 Pages: 212-215
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2015.11.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Retinoid-related orphan receptor alpha is involved in induction of semaphorin 3A expression in normal human epidermal keratinocytes (2015)
  • Author(s): Yayoi Kamata, Mitsutoshi Tominaga, Azumi Sakaguchi, Yoshie Umehara, Osamu Negi, Hideoki Ogawa, Kenji Takamori
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 印刷中 Issue: 1 Pages: 84-86
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2015.03.015
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cathelicidin LL-37 induces semaphorin 3A production in human epidermal keratinocytes: implications for possible application to pruritus. (2015)
  • Author(s): Umehara Y, Kamata Y, Tominaga M, Niyonsaba F, Ogawa H, Takamori K.
  • Journal Title: J Invest Dermatol Volume: 135 Issue: 11 Pages: 2887-2890
  • DOI: 10.1038/jid.2015.243
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] アトピー性皮膚炎 ―かゆみのメカニズム― (2015)
  • Author(s): 冨永光俊，鎌田弥生, 梅原芳恵, Kyi Chan Ko, 加茂敦子, 高森建二
  • Journal Title: J Environ Dermatol Cutan Allergol Volume: 9 Pages: 1-11
  • NAID: 40020346148
• [Journal Article] The excimer lamp induces cutaneous nerve degeneration and reduces scratching in a dry-skin mouse model. (2014)
  • Author(s): Atsuko Kamo, Mitsutoshi Tominaga, Yayoi Kamata, Kazuyuki Kaneda, Kyi Chan Ko, Hironori Matsuda, Utako Kimura, Hideoki Ogawa, Kenji Takamori
  • Journal Title: J Invest Dermatol Volume: 134 Issue: 12 Pages: 2977-2984
  • DOI: 10.1038/jid.2014.256
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Importance of the tryptophan nitration of carbonic anhydrase III for the morbidity of atopic dermatitis (2014)
  • Author(s): Hiroaki Kawasaki, Mitsutoshi Tominaga, Ayako Shigenaga, Atsuko Kamo, Yayoi Kamata, Kyoichi Iizumi, Utako Kimura, Hideoki Ogawa, Kenji Takamori, Fumiyuki Yamakura
  • Journal Title: Free Radic Biol Med Volume: 73 Pages: 75-83
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.04.034
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 加齢と皮膚の生理機能～バリア機能を中心に～ (2014)
  • Author(s): 冨永光俊, 鎌田弥生, 加茂敦子, 高森建二
  • Journal Title: アレルギーと免疫 Volume: 21 Pages: 34-43
• [Presentation] Inhibitory factors of semaphorin 3A expression in human epidermal keratinocytes (2015)
  • Author(s): Yayoi Kamata, Yoshie Umehara, Mitsutoshi Tominaga, Osamu Negi, Hideoki Ogawa, Kenji Takamori
  • Organizer: The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター
  • Year and Date: 2015-12-11
• [Presentation] Effects of antimicrobial peptides on expression of axon guidance molecules in normal human epidermal keratinocytes (2015)
  • Author(s): Yoshie Umehara, Yayoi Kamata, Mitsutoshi Tominaga, François Niyonsaba, Hideoki Ogawa, Kenji Takamori
  • Organizer: The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター
  • Year and Date: 2015-12-11
• [Presentation] ヒト表皮角化細胞を用いたセマフォリン3A遺伝子の近位プロモーター領域の解析 (2015)
  • Author(s): 鎌田弥生、冨永光俊、梅原芳恵、髙森建二
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] ヒトiPS細胞からのかゆみ末梢神経誘導法の開発 (2015)
  • Author(s): 梅原芳恵、冨永光俊、松田浩則、鎌田弥生、髙森建二
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] ヒスタミンH1受容体拮抗薬による表皮角化細胞における軸索ガイダンス分子の発現調節 (2015)
  • Author(s): 鎌田弥生、坂口安澄、梅原芳恵、根木治、冨永光俊、小川秀興、髙森建二
  • Organizer: 第45回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
  • Place of Presentation: 島根県民会館
  • Year and Date: 2015-11-21
• [Presentation] 抗菌ペプチドLL-37は培養正常ヒト表皮角化細胞における神経反発因子semaphorin 3Aの発現を促進する (2015)
  • Author(s): 梅原芳恵、鎌田弥生、冨永光俊、Niyonsaba F、小川秀興、髙森建二
  • Organizer: 第45回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
  • Place of Presentation: 島根県民会館
  • Year and Date: 2015-11-21
• [Presentation] Correlation of plasma granzyme B levels with pruritus of atopic dermatitis (2015)
  • Author(s): Yayoi Kamata, Utako Kimura, Hironori Matsuda, Suhandy Tengara, Mitsutoshi Tominaga, Hideoki Ogawa, Kenji Takamori
  • Organizer: 8th World Congress on Itch
  • Place of Presentation: Nara Kasugano International Forum
  • Year and Date: 2015-09-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The effects of cathelicidin LL-37 on semaphorin 3A expression in normal human epidermal keratinocytes (2015)
  • Author(s): Yoshie Umehara, Yayoi Kamata, Mitsutoshi Tominaga, Niyonsaba F, Hideoki Ogawa, Kenji Takamori
  • Organizer: 8th World Congress on Itch
  • Place of Presentation: Nara Kasugano International Forum
  • Year and Date: 2015-09-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pleiotropic action of cyclosporine on pruritus of atopic dermatitis (2015)
  • Author(s): Mitsutoshi Tominaga, Kyi Chan Ko, Yayoi Kamata, Yoshie Umehara, Hironori Matsuda, Nobuaki Takahashi, Katsunari Kina, Mayuko Ogawa, Hideoki Ogawa, Kenji Takamori
  • Organizer: 8th World Congress on Itch
  • Place of Presentation: Nara Kasugano International Forum
  • Year and Date: 2015-09-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 血漿グランザイム濃度とアトピー性皮膚炎の重症度の相関解析 (2015)
  • Author(s): 鎌田弥生、木村有太子、松田浩則、Suhandy Tengara、冨永光俊、髙森建二
  • Organizer: 第20回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • Place of Presentation: ANAクラウンプラザホテルグランコート名古屋
  • Year and Date: 2015-08-21
• [Presentation] The antimicrobial peptide cathelicidin LL-37 induces semaphorin 3A production in normal human epidermal keratinocytes. (2015)
  • Author(s): Yoshie Umehara, Yayoi Kamata, Mitsutoshi Tominaga, Niyonsaba F, Hideoki Ogawa, Kenji Takamori.
  • Organizer: Society for Investigative Dermatology 2015 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Hilton Atlanta
  • Year and Date: 2015-05-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effects of H1-antihistamines on expression of axon guidance molecules in normal human epidermal keratinocytes (2015)
  • Author(s): Yayoi Kamata, Azumi Sakaguchi, Yoshie Umehara, Mitsutoshi Tominaga, Hideoki Ogawa, Kenji Takamori
  • Organizer: Society for Investigative Dermatology 2015 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Hilton Atlanta
  • Year and Date: 2015-05-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Roles of granzyme A in pathology of patients with atopic dermatitis. (2014)
  • Author(s): Yayoi Kamata, Utako Kimura, Hironori Matsuda, Suhandy Tengara, Kyoichi Iizumi, Mitsutoshi Tominaga, Kenji Takamori
  • Organizer: 日本研究皮膚科学会 第39回年次学術大会・総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-12-12 – 2014-12-14
• [Presentation] Effects of antimicrobial peptides on semaphorin 3A expression in normal human epidermal keratinocytes (2014)
  • Author(s): Yoshie Umehara, Yayoi Kamata, Mitsutoshi Tominaga, Niyonsaba F, Kenji Takamori
  • Organizer: 日本研究皮膚科学会 第39回年次学術大会・総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-12-12 – 2014-12-14
• [Presentation] Role of cyclosporine A in inhibitory mechanism of pruritus in atopic dermatitis (2014)
  • Author(s): Kyi Chan Ko, Mitsutoshi Tominaga, Yayoi Kamata, Yoshie Umehara, Kenji Takamori
  • Organizer: 日本研究皮膚科学会 第39回年次学術大会・総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-12-12 – 2014-12-14
• [Presentation] Irradiation by eximer lamp induces intraepidermal nerve degeneration and inhibits itch-related behavior in a dry-skin mouse model (2014)
  • Author(s): Atsuko Kamo, Mitsutoshi Tominaga, Yayoi Kamata, Kazuyuki Kaneda, Kyi Chan Ko, Hironori Matsuda, Utako Kimura, Kenji Takamori
  • Organizer: 日本研究皮膚科学会 第39回年次学術大会・総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-12-12 – 2014-12-14
• [Presentation] 抗菌ペプチドLL-37は正常ヒト表皮角化細胞におけるsemaphorin 3Aの発現を誘導する (2014)
  • Author(s): 梅原芳恵、鎌田弥生、冨永光俊、Niyonsaba F、髙森建二
  • Organizer: 第24回国際痒みシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-10-18
• [Presentation] アトピー性皮膚炎モデルマウスにおけるシクロスポリンAの痒み抑制メカニズム (2014)
  • Author(s): Kyi Chan Ko、冨永光俊、鎌田弥生、梅原芳恵、 髙森建二
  • Organizer: 第24回国際痒みシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-10-18
• [Presentation] アトピー性皮膚炎の難治性痒み発現におけるグランザイムAの役割 (2014)
  • Author(s): 鎌田弥生、木村有太子、Suhandy Tengara、加茂敦子、冨永光俊、髙森建二
  • Organizer: 第19回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-08-08 – 2014-08-09
• [Presentation] ブレオマイシン水解酵素活性を指標とした皮膚の保湿とバリア機能の評価 (2014)
  • Author(s): 武田篤、鎌田弥生、石原和彦、山本-田中真実、坪井良治、日比野利彦
  • Organizer: 第19回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-08-08 – 2014-08-09
• [Presentation] The retinoid-related orphan receptor ROR alpha promotes semaphorin 3A expression in human keratinocytes (2014)
  • Author(s): Yayoi Kamata, Mitsutoshi Tominaga, Yoshie Umehara, Kenji Takamori
  • Organizer: Society for Investigative Dermatology 2014 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Albuquerque, USA
  • Year and Date: 2014-05-07 – 2014-05-10
• [Presentation] Post-translational modification of SerpinB3/SCCA1 by mesotrypsin in psoriatic skin (2014)
  • Author(s): Atsushi Takeda, Yayoi Kamata, Kaori Kuroda, Takeshi Nakamura, Hideki Maejima, Akira Watarai, Norimitsu Saito, Kensei Katsuoka, Kazuhiko Ishihara
  • Organizer: Society for Investigative Dermatology 2014 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Albuquerque, USA
  • Year and Date: 2014-05-07 – 2014-05-10
• [Presentation] 正常ヒト表皮角化細胞におけるsemaphorin 3Aの発現制御機構 (2013)
  • Author(s): 鎌田弥生、冨永光俊、梅原芳恵、加茂敦子、髙森建二
  • Organizer: 第23回 国際痒みシンポジウム
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター(大阪府豊中市)
  • Year and Date: 2013-10-26
• [Presentation] Molecular mechanisms of Sema3A gene regulation in human epidermal keratinocytes. (2013)
  • Author(s): Yayoi Kamata, Mitsutoshi Tominaga, Atsuko Kamo, Kenji Takamori.
  • Organizer: International Investigative Dermatology 2013
  • Place of Presentation: Edinburgh International Conference Center (英国, エディンバラ)
  • Year and Date: 2013-05-09
• [Presentation] Transcriptional regulation of human semaphorin 3A gene in normal epidermal keratinocytes : implication of application to intractable itch in atopic dermatitis. (2013)
  • Author(s): Yayoi Kamata, Mitsutoshi Tominaga, Yoshie Umehara, Atsuko Kamo, Kenji Takamori.
  • Organizer: 7th World Congress on Itch
  • Place of Presentation: World Trade Center (米国マサチューセッツ州ボストン)
• [Book] 膠原病・リウマチ・アレルギー研修ノート (2016)
  • Author(s): 鎌田弥生、髙森建二
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 診断と治療社
• [Book] Itch: Management in Clinical Practice (2016)
  • Author(s): Yayoi Kamata, Mitsutoshi Tominaga, Kenji Takamori
  • Publisher: S.Karger AG
• [Remarks] 順天堂大学環境医学研究所髙森グループ 研究紹介
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kankyo_igaku/k4_takamori.html
• [Remarks] 環境医学研究所 高森グループホームページ
  • URL: http://www.juntendo.acjp/graduate/laboratory/labo/kankyo_igaku/k4_takamori.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] セマフォリン3A遺伝子発現増強剤、及びセマフォリン3Aタンパク産生亢進剤 (2015)
  • Inventor(s): 吉岡康子、鎌田弥生、冨永光俊、髙森建二
  • Industrial Property Rights Holder: 吉岡康子、鎌田弥生、冨永光俊、髙森建二
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2015-074574
  • Filing Date: 2015-03-31
• [Patent(Industrial Property Rights)] 掻痒性皮膚疾患の治療又は予防剤 (2014)
  • Inventor(s): 梅原芳恵, 鎌田弥生, 冨永光俊、他2名
  • Industrial Property Rights Holder: 梅原芳恵, 鎌田弥生, 冨永光俊、他2名
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2014-177778
  • Filing Date: 2014-09-02
• [Patent(Industrial Property Rights)] セマフォリン3Aの発現調節方法 (2013)
  • Inventor(s): 鎌田弥生, 冨永光俊, 高森建二
  • Industrial Property Rights Holder: 順天堂大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2013-05-02