免疫疾患治療を目指した新規制御性樹状細胞の開発

• Project/Area Number: 13J10792
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Tokyo University of Science (2014); Juntendo University (2013)
• Principal Investigator: 八代 拓也 東京理科大学, 基礎工学部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥2,760,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 樹状細胞 / PU.1 / CCR7 / OX40L

Outline of Annual Research Achievements

昨年度は、PU.1がCCL(C-C Chemokine Ligand)17およびCCL22のプロモーター領域に結合して、両遺伝子の発現を正に制御していることを明らかにした。CCL17とCCL22は共にレセプターがCCR4であり、CCR4を特に強く発現するTh2細胞の炎症部位への遊走を高めることから、アレルギー反応と密接な繋がりがあると考えられている。加えて、順天堂大学の膠原病内科学教室との共同研究では、破骨細胞分化のマスターレギュレーターであるNFATc1の発現をPU.1が制御していることを明らかにした。このように、昨年度得られた結果も、樹状細胞におけるPU.1が、アレルギーや自己免疫疾患の誘導に関与していることを示しており、さらに主張が強化される形となった。
PU.1をノックダウンすることによって、炎症誘導に関与する遺伝子群の発現が軒並み低下し、寛容誘導性の樹状細胞を作出することができるという本研究の趣旨を支持する結果が相次いで得られていることから、作製した樹状細胞を疾患モデルマウスに投与する実験も始めている。昨年度は、敗血症モデルマウスにPU.1をノックダウンした樹状細胞を投与すると、生存率が向上するかについて検討を行った。しかしながら、マウスの腹腔にLPSを投与して敗血症を発症させた後にPU.1をノックダウンした樹状細胞を投与しても、生存率の向上を示す明確な結果は得られなかった。これは、LPS誘導による炎症が急激に且つ強烈に起こるため、PU.1をノックダウンした樹状細胞を投与しても、回復が間に合わないうちにマウスが死んでしまうことが原因として考えられた。したがって、今後は、敗血症モデルではなく、自己免疫疾患モデルや喘息モデルマウスにおいて、PU.1をノックダウンした樹状細胞を投与することで、症状が改善するかについて検討するつもりである。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Critical Roles for PU.1, GATA1, and GATA2 in the Expression of Human FcεRI on Mast Cells: PU.1 and GATA1 Transactivate FCER1A, and GATA2 Transactivates FCER1A and MS4A2 (2014)
  • Author(s): Inage E, Kasakura K, Yashiro T, Suzuki R, Baba Y, Nakano N, Hara M, Tanabe A, Oboki K, Matsumoto K, Saito H, Niyonsaba F, Ohtsuka Y, Ogawa H, Okumura K, Shimizu T, and Nishiyama C
  • Journal Title: Journal of Immunology Volume: 192 Issue: 8 Pages: 3936-46
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302366
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Critical Roles for PU. 1, GATA1, and GATA2 in the expression of huma n FcεRI on mast cells : PU. 1 and GATA1 transactivate FCER1A, and GATA2 transactivates FCER1A and MS4A2. (2014)
  • Author(s): Inage E, Kasakura K, Yashiro T, Suzuki R, Baba Y, Nakano N, Hara M, Tanabe A, Oboki K, M atsumoto K, Saito H, Niyonsaba F, Ohtsuka Y, Ogawa H, Okumura K, Shimizu T, Nishiyama C.
  • Journal Title: Journal of Immunology Volume: 192 Pages: 3936-46
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 形質細胞様樹状細胞におけるMHC class II発現制御因子CIITAの転写調節に対するPU.1の役割 (2015)
  • Author(s): ○三浦亮介、笠倉和巳、中野信弘、前田隆浩、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 日本農芸化学会
  • Place of Presentation: 岡山県岡山市岡山大学
  • Year and Date: 2015-03-28
• [Presentation] マスト細胞においてGATA3はTh2型サイトカインの発現を制御する (2015)
  • Author(s): ○八代拓也、奥村康、西山千春
  • Organizer: 日本農芸化学会
  • Place of Presentation: 岡山県岡山市岡山大学
  • Year and Date: 2015-03-28
• [Presentation] 樹状細胞におけるCCL22/MDCの発現制御機構の解析 (2014)
  • Author(s): ○野村くるみ、八代拓也、笠倉和巳、西山千春
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-27
• [Presentation] 樹状細胞における転写制御因子NR4a3の機能解析 (2014)
  • Author(s): ○長岡雅典、八代拓也、笠倉和巳、西山千春
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-27
• [Presentation] ベタメタゾンはマスト細胞のFcεRI発現を抑制する (2014)
  • Author(s): ○堀谷透志、笠倉和巳、斎藤臣雄、長田裕之、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-27
• [Presentation] PU.1は形質細胞様樹状細胞において、CIITA第3プロモーター制御を介してMHC class II発現に寄与する (2014)
  • Author(s): ○三浦亮介、笠倉和巳、中野信弘、前田隆浩、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-27
• [Presentation] 樹状細胞におけるOX40L発現制御機構の解析 (2014)
  • Author(s): 八代拓也、奥村康、西山千春
  • Organizer: 日本農芸化学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-03-28
• [Presentation] PU. 1はCCR7の発現を調節することで樹状細胞の移行を制御する (2013)
  • Author(s): 八代拓也、田辺篤、原むつ子、奥村康、西山千春
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2013-12-03
• [Presentation] PU. 1 regulates CCR7 expression in dendritic cells (2013)
  • Author(s): Takuya Yashiro, Mutsuko Hara, Ko Okumura, Chiharu Nishiyama
  • Organizer: International congress of Immunology
  • Place of Presentation: イタリア・ミラノ
  • Year and Date: 2013-08-26
• [Presentation] ResveratrolによるLDL受容体発現制御機構の解析 (2013)
  • Author(s): 八代拓也
  • Organizer: 日本動脈硬化学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-07-19
• [Remarks] 西山研究室 研究紹介
  • URL: http://www.rs.noda.tus.ac.jp/~biost/labo/nisiyama.html