転写因子に注目した樹状細胞による抗腫瘍免疫分子機構の解明

• Project/Area Number: 13J11090
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 小泉 真一 横浜市立大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥4,320,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 慢性骨髄性白血病 / 樹状細胞 / 転写因子 / BCR-ABL / ChIP-seq / 抗腫瘍免疫

Outline of Annual Research Achievements

慢性骨髄性白血病はその原因遺伝子であるBCR-ABLが転写因子IRF8の発現を抑制することで樹状細胞分化を阻害する。従ってこの抑制経路を阻害すれば、樹状細胞分化が回復し、それにより失われていた抗腫瘍免疫応答が復活すると予測される。そこでBCR-ABLがIRF8の発現を抑制する機構を明らかにするため、さまざまな種類のヒストン修飾のChIP-seq解析を行い、候補分子を複数同定した。それらの分子の関与を検討した結果、C/EBPbetaにIRF8の発現抑制能があることが示された。次に、C/EBPbeta欠損マウスを用いた慢性骨髄性白血病マウスモデルの解析を行ったところ、C/EBPbeta欠損マウスではBCR-ABLによる樹状細胞分化の抑制が一部解除され、樹状細胞数が回復することが示された。また、マイクロアレイおよびChIP-seqデータの再解析から、BCR-ABLが様々な免疫抑制細胞分子の発現を誘導していること、さらにそれらの分子の遺伝子座近傍に新規エンハンサーを形成していることなどが示された。また、その中には免疫チェックポイント療法において標的となるような分子も含まれていた。C/EBPbetaの強制発現はこれらの分子の発現を誘導することから、C/EBPbetaの阻害は樹状細胞の分化の回復(アクセルの回復)と免疫抑制分子の発現上昇の阻害(ブレーキの解除）という二つの効果を持つ、新たな観点の慢性骨髄性白血病治療法となる可能性が示された。これまでの慢性骨髄性白血病モデルは免疫非存在下での解析であったため、免疫の影響を十分に評価できなかった。現在、免疫残存ＣＭＬモデルを構築し、より患者に近い状態での解析を行う準備を行っている。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Regulation of myelopoiesis by the transcription factor IRF8 (2015)
  • Author(s): Tamura T, Kurotaki D, Koizumi S.
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 101 Issue: 4 Pages: 342-351
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1761-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transcription factors in the development of myeloid cells (2015)
  • Author(s): 田村 智彦, 小泉 真一, 黒滝 大翼
  • Journal Title: Rinsho Ketsueki Volume: 56 Issue: 10 Pages: 1861-1870
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.1861
  • NAID: 130005103301
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The transcription factor IRF8 counteracts BCR-ABL to rescue dendritic cell development in chronic myelogenous leukemia. (2013)
  • Author(s): Watanabe T, Hotta C, Koizumi S, Miyashita K, Nakabayashi J, Kurotaki D, Sato GR, Yamamoto M, Nakazawa M, Fujita H, Sakai R, Fujisawa S, Nishiyama A, Ikezawa Z, Aihara M, Ishigatsubo Y, Tamura T.
  • Journal Title: Cancerresearch Volume: 73(22) Issue: 22 Pages: 6642-53
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-0802
  • Peer Reviewed
• [Presentation] BCR-ABL alters the distribution of PU.1 binding and active enhancers in dend ritic cell progenitors (2015)
  • Author(s): Shin-ichi Koizumi, Akira Nishiyama, Jun Nakabayashi, Haruka Sasaki, Daisuke Kurotaki, Motohide Ichino, Tomohiko Tamura
  • Organizer: 第77回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 石川県音楽堂、ANAクラウンプラザ金沢、他 (石川県)
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [Presentation] BCR-ABLは樹状細胞前駆細胞におけるPU.1結合や活性化エンハンサーの分布を変化させる. (2015)
  • Author(s): 小泉真一, 西山晃, 中林潤, 佐々木悠, 宮下和甫, 黒滝大翼, 田村智彦
  • Organizer: 第77回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 石川県金沢市 ホテル金沢
  • Year and Date: 2015-10-16