免疫グロブリンによる硬組織制御機構の解析

• Project/Area Number: 13J40074
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Functional basic dentistry
• Research Institution: The University of Tokyo (2014-2016); Tokyo Medical and Dental University (2013)
• Principal Investigator: 小澤 綾子 東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,960,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2013: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: 免疫グロブリン / 免疫グロブリン受容体 / 硬組織 / 破骨細胞

Outline of Annual Research Achievements

我々の研究グループは、破骨細胞前駆細胞に発現するITAM分子、DAPと免疫グロブリン受容体（FcγR）が破骨細胞を制御することを明らかにした。しかし、炎症や免疫応答においても非常に重要であるFcγRの破骨細胞分化における意義は未だ不明である。一方、関節リウマチ等の自己免疫疾患だけでなく、意義未確定単クローン性免疫グロブリン血症においても骨粗鬆症が観察され、これらの疾患に共通する特徴は免疫グロブリンの高値である。そこで、免疫グロブリンやFcγRが破骨細胞分化機能に直接的、決定的に制御することを生体レベルで証明し、そのメカニズムを分子レベルで解明する。本研究は免疫グロブリンが関与する骨疾患を理解し、治療のための分子基盤を確立する上で重要である。
これまで、マウスに存在するFcγRのうち抑制型FcγRIIBと活性型FcγRIIIが破骨細胞前駆細胞に優位に発現することを見出し、FcγRIIBおよびFcγRIIIそれぞれの欠損マウスの骨組織の解析を行った。その結果、両欠損マウスとも骨量の低下が見られたことから、FcγRIIB/FcγRIIIを介して破骨細胞分化が制御されていることが考えられた。
本年度は、FcγRIIBとFcγRIIIの受容体であるIgGに注目した。FcγRIIB欠損成獣マウスの血清中にIgG免疫複合体が多量に含まれることを見出した。この免疫複合体をFcγRIIB欠損細胞に添加すると、破骨細胞分化は顕著に促進したことから、FcγRIIB欠損マウスにおける破骨細胞分化促進は血清中のIgG免疫複合体の効果であることが示唆された。そこで、FcγRIIB欠損マウスにIgG免疫複合体を全身投与した結果、破骨細胞分化の促進させる炎症性サイトカインを介さず、全身性の骨量低下を示した。これらのことから、IgG免疫複合体が破骨細胞分化を直接的に促進することが明らかとなった。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Phosphoproteomic analysis of kinase-deficient mice reveals multiple TAK1 targets in osteoclast differentiation. (2015)
  • Author(s): Sumiya E, Negishi-Koga T, Nagai Y, Suematsu A, Suda T, Shinohara M, Sato K, Sanjo H, Akira S, Takayanagi H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 463 Issue: 4 Pages: 1284-90
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.06.105
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Immune complexes regulate bone metabolism through FcRγ signalling (2015)
  • Author(s): Negishi-Koga T, Gober HJ, Sumiya E, Komatsu N, Okamoto K, Sawa S, Suematsu A, Suda T, Sato K, Takai T, Takayanagi H.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 6 Issue: 1 Pages: 6637-6637
  • DOI: 10.1038/ncomms7637
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Remarks] 東京大学医学系研究科免疫学高柳教室
  • URL: http://www.osteoimmunology.com/
• [Remarks] 東京大学医学系研究科免疫学高柳教室
  • URL: http://www.osteoimmunology.com/