アミロイドβペプチドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻害剤の合成研究

• Project/Area Number: 14017052
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 玉村 啓和 京都大学, 薬学研究科, 講師 (80217182)
• Project Period (FY): 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥4,200,000 (Direct Cost: ¥4,200,000); Fiscal Year 2002: ¥4,200,000 (Direct Cost: ¥4,200,000)
• Keywords: βアミロイド前駆体蛋白質 / βセクレターゼ阻害剤 / hydroxyethylamine / 基質遷移状態 / コンビナトリアルケミストリー / aza-version Payne転位反応 / O, N-acyl転位反応 / ペプチドイソスター

Research Abstract

アミロイドβペプチドは、アルツハイマー病の老人斑の主成分であり、膜貫通型の蛋白質であるβアミロイド前駆体蛋白質(β-amyloid precursor protein : APP)がβセクレターゼ、および、γセクレターゼによって切断されて生じる。著者はアミロイドβペプチドの生成を抑制すべくβセクレターゼの阻害剤の創製に着手した。βセクレターゼがアスパルチルプロテアーゼであることから、阻害剤のデザインとしては、基質遷移状態に基づいた「hydroxyethylamine型のジペプチドイソスター(HDI)」を含む化合物が有用であると考えられた。著者は、以前からペプチド性医薬品の化学合成に関する研究を行っており、昨年度「aza-version Payne転位反応」と「O, N-acyl転位反応」を鍵基本反応とするHDI含有ペプチドミメティックスの効率的合成法を確立した。今年度、本法を用いて、コンビナトリアルケミストリー的に多数のHDI含有ペプチドを合成し、強いβセクレターゼ阻害活性を有するリード化合物の創出を目指した。その中からβセクレターゼ阻害活性が数十nMの化合物(分子量約900)を発見した。なお、本阻害剤は同時にassayして比較した市販品(ペプチド研究所、分子量1,650)の約5倍の活性を有しており(分子量は約半分)、今後βセクレターゼの阻害剤の創製研究を遂行するにあたって、十分な活性を有していると考えられる。今後、これをリード化合物として、低分子化、非ペプチド化、生体内安定化、高活性化、BBBの透過性の上昇に関する研究を行い、医薬品としてのプロフィールを向上させることを考えている。このような生体内安定性やBBB透過性の上昇のための分子変換に役立つジペプチドイソスターとして、適度な疎水性を有する(E)-アルケン型ジペプチドイソスター、(Z)-フルオロアルケン型ジペプチドイソスター、及び、塩基性を有する還元型ジペプチドイソスターがあり、今年度これらの立体選択的合成法を開発した。

Research Products

• [Publications] Tamamura H, et al.: "Efficient stereoselective synthesis of peptidomimetics containing hydroxyethylamine dipeptide isosteres utilizing the aza-Payne rearrangement and O, N-acyl transfer reactions"J Chem Soc, Perkin Trans 1. 2002. 577-580 (2002)
• [Publications] Oishi S, et al.: "Diastereoselective synthesis of ψ[(E)-CH=CMe]-and ψ[(Z)-CH=CMe]-type dipeptide isosteres by organocopper-mediated anti-S_N2' reaction"Org Lett. 4. 1051-1054 (2002)
• [Publications] Oishi S, et al.: "Diastereoselective synthesis of ψ[(E)-CMe=CH]-and ψ[(E)-CMe=CMe]-type dipeptide isosteres based on organocopper-mediated anti-S_N2' reaction"Org Lett. 4. 1055-1058 (2002)
• [Publications] Otaka A, et al.: "Regio-and stereoselective synthesis of (E)-alkene trans-Xaa-Pro dipeptide mimetics utilizing organocopper-mediated anti-S_N2' reactions"J Org Chem. 67. 6152-6161 (2002)
• [Publications] Oishi S, et al.: "Diastereoselective synthesis of new ψ[(E)-CH=CMe]-and ψ[[(Z)-CH=CMe]-type alkene dipeptide isosteres by organocopper reagents and application to conformationally restricted cyclic RGD peptidomimetics"J Org Chem. 67. 6162-6173 (2002)
• [Publications] Tamamura H, et al.: "Reduction of peptide character of HIV protease inhibitors that exhibit nanomolar potency against multi-drug resistant HIV-1 strains"J Med Chem. (In press). (2003)