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B型肝炎ウイルスの逆転写酵素阻害剤耐性の分子基盤とその制御

Research Project

Project/Area Number 14021024
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

加藤 直也  東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90313220)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 川上 高幸  東京大学, 医学部附属病院, 医員
金井 文彦  東京大学, 医学部附属病院, 助手 (70334399)
Project Period (FY) 2002
Project Status Completed (Fiscal Year 2002)
Budget Amount *help
¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
Fiscal Year 2002: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
KeywordsB型肝炎ウイルス / 薬剤耐性 / 逆転写酵素 / DNAポリメラーゼ / ラミブジン / Adefovir / MCC-478 / Entecavir
Research Abstract

わが国にはなお120-140万人のB型肝炎ウイルス(HBV)キャリアが存在するが,いまだ満足すべき抗ウイルス療法が確立していない.新たな抗ウイルス療法として,逆転写酵素阻害剤であるラミブジンがB型慢性肝炎に用いられているが,長期投与を受けた患者の17-75%に耐性ウイルスの出現が報告され重大な問題となっている.本研究では,薬剤耐性の分子基盤を明らかにし,さらに,効率的な新規薬剤の開発,抗ウイルス効果の検証を目指すものである.
まず,HBVのin vitro複製系を用いて,ラミブジン耐性変異株の複製能につき検討した.ラミブジン耐性株として,L528M, M552I, M552V, L528M/L552I, L528M/M552Vの5種を作成し,これらを肝癌細胞株に導入し,Southern blotによりHBVの複製につき検討した.その結果,M552I, M552Vでは野生株に比し,その複製能が著しく減弱していたが,L528Mが加わることにより,複製能が回復することが明らかになった.引き続き,野生株および臨床的に認められるM552V, M552I, L528M/M552Vの3種のラミブジン耐性株に対し,21種の逆転写酵素阻害剤の効果につき比較検討した.21種の逆転写酵素阻害剤のうち,4種(MCC-478, Adefbvir, Entecavir, Lobucavir)のみがすべてのラミブジン耐性株に対して有効であった.MCC-478は濃度依存性にHBVの複製を阻害し,HBVの複製を50%阻止するのに必要な薬剤濃度(EC_<50>)はM552Vに対し3.3μM, M552Iに対し2.6μM, L528M/M552Vに対し2.0μMであり,野生株のみならずすべてのラミブジン耐性株に対して強力な抗ウイルス効果を示した.MCC-478はB型肝炎の抗ウイルス療法における単剤あるいは併用療法の有力な候補と考えられた.

Report

(1 results)
  • 2002 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All Other

All Publications (6 results)

  • [Publications] Ono-Nita SK et al.: "Novel Nucleoside Analogue MCC-478 (LY582563) Is Effective Against Wild-Type or Lamivudine-Resistant Hepatitis B Virus"Antimicrob Agents Chemother. 46. 2602-2605 (2002)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Hoshida Y et al.: "Identification of genes associated with sensitivity to 5-fluorouracil and cisplatin in hepatoma cells"J Gastroenterol. 37. 92-95 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Otsuka M et al.: "Differential cellular gene expression induced by hepatitis B and C viruses"Biophys Biochem Res Commun. 300. 443-447 (2003)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Goto T et al.: "Hepatitis B virus HBx and the large hepatitis Delta antigen synergistically activate the SRE-dependent pathway"J Infect Dis. 187. 820-828 (2003)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Moriyama M et al.: "Relavance Network between Chemosensitivity and Transcriptome in Human Hepatoma Cells"Mol Cancer Ther. 2. 199-205 (2003)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] 加藤直也 他: "B型肝炎の抗ウイルス療法 In : Annual Review 2003消化器"中外医学社. 173-177 (2003)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report

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Published: 2002-04-01   Modified: 2018-03-28  

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