| Project/Area Number |
14026045
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学部, 教授 (20186993)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
神山 順 京都府立医科大学, 医学部, 助手 (20257538)
吉田 達士 京都府立医科大学, 医学部, 助手 (80315936)
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| Project Period (FY) |
2002
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2002)
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| Budget Amount *help |
¥4,100,000 (Direct Cost: ¥4,100,000)
Fiscal Year 2002: ¥4,100,000 (Direct Cost: ¥4,100,000)
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| Keywords | p53 / RB / p27 / NF-Y / gadd45 / ビタミンD_3 / HDAC阻害剤 / ケルセチン |
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| Research Abstract |
癌抑制遺伝子のp53-RB経路は極めて多くの癌において異常をきたしているが、この経路を標的とした「分子標的予防法」の研究は極めて少ない。p53-RB経路に関連した多岐にわたる遺伝子群のプロモーターを用いて、転写調節による化学予防法の可能性をさらに追求した。私達が見い出した、ビタミンD3によるSp1とNF-Yを介したp27プロモーター活性化機構においてさらなる解析をすすめた。NF-Yサブユニットの一つNF-YAには短型と長型の二種類のスプライシングバリアントがある。共発現実験によりNF-YAの短型の方がより強くp27プロモーターを活性化することを見い出した。NF-YA短型は長型のうちの26〜53番のアミノ酸が欠失したものである。そこで長型から種々の欠失変異体を作製しp27プロモーターの活性化能を検討した結果、この間のどの部分を欠失してもp27プロモーターを強力に活性化した。
さらに、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDAC阻害剤)が、p53下流遺伝子の一つgadd45の発現をp53非依存的に活性化することを見い出した。この活性化機構を解析しプロモーター領域のOct-1結合配列を介していることを明らかにした。またHDAC阻害剤がp16ファミリーのp19遺伝子の発現を増加させることも見い出し、プロモーター上のsp1結合配列を介していることを明らかにした。またフラボノイドの1種であるケルセチンが、gadd45の発現を誘導することを見いだした。この誘導はプロモーター領域を介しておらず、またp53非依存的経路を介していることが示された。
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