がんの浸潤転移とRhoファミリーの活性制御機構

Research Project

Project/Area Number	14028074
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Biological Sciences
Research Institution	Research Institute, Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Disaeses
Principal Investigator	三好淳大阪府立成人病センター, 研究所・分子遺伝学部門, 部長 (80166214)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	岡本三紀大阪府立成人病センター, 研究所・分子遺伝学部門, 研究員 (20332455)
Project Period (FY)	2002
Project Status	Completed (Fiscal Year 2002)
Budget Amount *help	¥5,700,000 (Direct Cost: ¥5,700,000) Fiscal Year 2002: ¥5,700,000 (Direct Cost: ¥5,700,000)
Keywords	遺伝子 / 癌 / 細胞・組織 / シグナル伝達 / 病理学
Research Abstract	低分子量G蛋白質Rhoファミリー(Rho, Rac, Cdc42)はアクチン細胞骨格系を制御し、生理的環境下では極性を有する上皮細胞層の形成に重要である。一方、非生理的環境下では、培養細胞へのRho変異遺伝子のtransfection、Rac1 GEFであるTiam1、ROCKの阻害薬Y-27632などの研究成果から、がん細胞の浸潤転移能への関与が示唆されている。転移能と相関してRhoC、Rho GDI2遺伝子発現の変動が報告されているが、その意義や分子機構はまだ明らかではない。私どもはRhoファミリーとその活性調節蛋白質であるRho GDI (GDP dissociation in-hibitor)およびSmg GDS (GDP dissociation stimulator)欠損マウスを用いて、p53欠損マウスとの交配およびTPA/DMBA投与による個体発がん研究を展開中である。また、Rho GDI α/β二重欠損マウスの表現型を解析した結果、顕著な体外受精率の低下と精子形成異常、成熟T細胞およびB細胞の減少、未分化顆粒球系細胞の増加が観察された。二重欠損マウスの胸腺、脾臓ではRhoA, Rac1蛋白質量が減少し、逆にGTP結合型Rhoの割合とErk活性は増加傾向を示した。従って、Rhoファミリーは精子形成と血球系細胞の分化過程で重要な役割を果たしており、GDI活性が限界まで低下した二重欠損マウスでは、残存するRhoファミリー分子の活性を亢進させることで適応いることが明らかになった。一方、Smg GDS欠損マウスで観察された心筋、胸腺細胞のアポトーシス亢進はp53欠損による影響を受けないことが明らかになり、p53非依存性アポトーシスである可能性が示唆された。