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がん増悪因子を阻害する医薬リードの創製

Research Project

Project/Area Number 14030012
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

橋本 祐一  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小林 久芳  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (80225531)
長澤 和夫  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (10247223)
遠藤 泰之  東北薬科大学, 薬学部, 教授 (80126002)
小磯 邦子  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (50092200)
Project Period (FY) 2002 – 2004
Project Status Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help
¥24,200,000 (Direct Cost: ¥24,200,000)
Fiscal Year 2004: ¥8,100,000 (Direct Cost: ¥8,100,000)
Fiscal Year 2003: ¥8,100,000 (Direct Cost: ¥8,100,000)
Fiscal Year 2002: ¥8,000,000 (Direct Cost: ¥8,000,000)
Keywords生物応答調節剤 / 抗アンドロゲン / サリドマイド / 核内レセプター / 分子設計 / 医薬リード / 構造展開 / フタルイミド / レチノイド / アンドロゲン / シクロオキシゲナーゼ / 一酸化窒素合成酵素 / アンドロゲンアンタゴニスト / 前立腺がん細胞 / 耐性克服 / 細胞浸潤阻害
Research Abstract

本研究課題では、ガン細胞の行動様式を正常化する医薬カテゴリーの確立を目的とし、2つのタイプの生物応答調節剤の創製研究を遂行した。
第1は、核内レセプターリガンドに代表される、ガン細胞の遺伝子発現のレベルに直接作用してその行動を正常化するものであり、第2は、ガン細胞の生育環境ならびにがんの増悪因子を制御するタイプのものである。後者については、近年注目されているサリドマイドをリードに選択し、その構造展開を活性拡張により、サリドマイドの持つガン治療に有用な薬理作用を強化・再現しようとした。
核内レセプターリガンドについては、核内レセプターの活性制御理論に基づく分子設計法をほぼ確立し、分化誘導療法剤としての新規レチノイドや新規ビタミンD3誘導体、前立腺ガンのホルモン療法薬としての、新規骨格を有する抗アンドロゲン群を創製することができた。いくつかの新規抗アンドロゲンは、既存の抗アンドロゲンに耐性を示す変異型アンドロゲンレセプターを発現するガン細胞にも有効である。
サリドマイドについては、その薬理作用の分子基盤を明確にすべく、サリドマイド自体ならびにその代謝物に細胞分化促進活性、COX阻害作用があること、代謝物にアポトーシス誘導作用ならびにチュブリン重合阻害作用があること等を見いだした。それらをも考慮しつつ構造展開を重ね、主としてフタルイミド骨格ないしホモフタルイミド骨格をファルマコフォア構造とする、ガン細胞浸潤阻害剤、血管新生阻害剤、チュブリン重合阻害剤、COX阻害剤、TNF-α産生阻害剤等のリードを創製することができた。ガン細胞浸潤阻害剤リードについては、新たにピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼがその分子標的になり得ることを示すこともできた、一連の構造展開研究を通じて、サリドマイドをマルチ創薬テンプレートとして活用した創薬手法をほぼ確立できたと考えている。

Report

(3 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • 2003 Annual Research Report
  • 2002 Annual Research Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2005 2004 Other

All Journal Article (6 results) Publications (12 results)

  • [Journal Article] Enhancement of all-trans retinoic acid-induced HL-6o cell differentiation by thalidomide and its metabolites.2005

    • Author(s)
      Tomomi Noguchi 他5名
    • Journal Title

      Biological & Pharmaceutical Bulletin 28・3

      Pages: 563-564

    • Related Report
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  • [Journal Article] Tubulin polymerization inhibitors derived from thalidomide.2005

    • Author(s)
      Shunsuke Inatsuki 他7名
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15・2

      Pages: 321-325

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] サリドマイドとがん治療2005

    • Author(s)
      野口友美, 橋本祐一
    • Journal Title

      がん分子標的治療 3・1

      Pages: 16-23

    • Related Report
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  • [Journal Article] N-Phenylphthalimide-type cyclooxygenase (COX) inhibitors derived from thalidomide : substituent effects on subtype selectivity2004

    • Author(s)
      Hiroko Sano 他4名
    • Journal Title

      Chemical & Pharmaceutical Bulletin 52・8

      Pages: 1021-1022

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Thalidomide as a multi-target drug and its application as a template for drug design.2004

    • Author(s)
      Yuichi Hashimoto 他6名
    • Journal Title

      Drugs Future 29・4

      Pages: 383-391

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Phenylhomophthalimide-type NOS inhibitors derived from thalidomide.2004

    • Author(s)
      Tomomi Noguchi 他5名
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14・16

      Pages: 4141-4145

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Publications] Yuichi Hashimoto: "Structural development of synthetic retinoids and thalidomide-related molecules."Cancer Chemotherapy & Pharmacology. 52・Suppl.1. S16-S23 (2003)

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  • [Publications] 橋本祐一: "がんにきく? 使用広がるサリドマイド"Medical Technology. 31・6. 571-572 (2003)

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  • [Publications] 橋本祐一: "サリドマイドの薬理作用とその構造展開"血液フロンティア. 13・7. 883-893 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] 橋本祐一: "サリドマイドの新しい適応"現代医療. 35・7. 1615-1619 (2003)

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      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Toshiyasu Ishioka 他3名: "Androgen antagonists with full antagonistic activity toward human prostate tumor LNCaP cells with mutated androgen receptor."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 13・16. 2655-2658 (2003)

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  • [Publications] Mamiko Suizu 他6名: "Cyclooxygenase inhibitors derived from thalidomide."Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 51・9. 1098-1102 (2003)

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  • [Publications] Y.Hashimoto: "Structural development of biological response modifiers based on thalidomide"Bioorganic and Medicinal Chemistry. 10・3. 461-479 (2002)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] T.Ishioka, et al.(他5名): "Novel non-steroidal/non-anilide type androgen antagonists with an isoxazolone moiety"Bioorganic and Medicinal Chemistry. 10・5. 1555-1566 (2002)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Y.Hashimoto: "Structural development of biological response modifiers based on retinoids and thalidomide"Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 2・6. 543-551 (2002)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] T.Noguchi, et al.(他3名): "Thalidomide and its analogs as cyclooxygenase inhibitors"Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 12・7. 1043-1046 (2002)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] H.Ohki, et al.(他7名): "Synthesis and mechanism of action of novel pyrimidinyl pyrazole derivatives possessing antiproliferative activity"Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 12・31. 3191-3193 (2002)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] B.Takahashi, et al.(他5名): "Novel retinoid X receptor antagonists : specific inhibition of retinoid synergism in RXR-RAR heterodimer actions"Journal of Medicinal Chemistry. 45・16. 3227-3330 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report

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Published: 2002-04-01   Modified: 2018-03-28  

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