白血病に選択性を有する分子標的治療法ならびにその評価法の開発

• Project/Area Number: 14030033
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 直江 知樹 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50217634)
• Project Period (FY): 2002 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥31,400,000 (Direct Cost: ¥31,400,000); Fiscal Year 2004: ¥11,300,000 (Direct Cost: ¥11,300,000); Fiscal Year 2003: ¥10,100,000 (Direct Cost: ¥10,100,000); Fiscal Year 2002: ¥10,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000)
• Keywords: leukemia / FLT3 / PML-RARalfa / kinase inhibitor / histone deacetylase / 分子標的治療 / キナーゼ阻害剤 / アポトーシス / 白血病 / TEL / トランスインフォメーション / 遺伝子変異 / 分子標的療法 / メチル化 / 免疫不全マウス

Research Abstract

腫瘍と正常細胞における分子病態の違いに基づく腫瘍選択性のある治療法の開発が期待されている。なかでも白血病は腫瘍分子に対する特異的な治療が期待でき、またその効果を経時的にモニターできる利点を有している。我々は、キナーゼのように白血病においてドミナントな変異を有する場合はその阻害剤を、白血病特異的キメラ転写因子のようにドミナントネガティブに作用する標的には、それにリクルートされる転写抑制複合体を標的とした治療戦略を考えている。本研究では以下のことを明らかにした。
1、ヒト急性骨髄性白血病(AML)において高頻度に活性型変異が認められる受容体型チロシンキナーゼFLT3を標的とした小分子阻害剤の開発を行い、正常FLT3キナーゼよりも変異FLT3に特異性が高く、FLT3変異白血病を移植したマウスに有効な新規化合物を複数見出した。
2、AMLでのFLT3転写物発現量の意義を解析し、FLT3分子は恒常的活性化を起こすとともに、FLT3変異を有さないAMLにおける予後不良マーカーとなることを見出した。また、これらの白血病細胞は、FLT3キナーゼ阻害剤に高感受性を示した。
3、急性前骨髄球性白血病(APL)に発現するキメラ転写因子PML-RARAにリクルートされる転写複合体はN-CoR/TBLR1/HDAC3であり、この複合体が転写抑制に重要である可能性を示した。
4、白血病における新しいキナーゼ変異のスクリーニング系の開発と探索を行い、ヒトAMLからプールしたcDNAライブラリーから新たなキナーゼ変異をクローニングした。

Research Products

• [Journal Article] Normal and oncogenic FLT3 (2004)
  • Author(s): Naoe T
  • Journal Title: Cell Mol Life Sci 61 Pages: 2932-2938
• [Journal Article] Combination of intensive chemotherapy and imatinib can rapidly induce high-quality complete remission for a majority of patients with newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia (2004)
  • Author(s): Towatari M
  • Journal Title: Blood 104 Pages: 3507-3512
• [Journal Article] Phenylarsine oxide (PAO) more intensely induces apoptosis in acute promyelocytie leukemia and As2O3-resistant APL cell lines than As2O3 by activating the mitochondrial pathway (2004)
  • Author(s): Sahara N
  • Journal Title: Leuk Lymphoma 45 Pages: 987-995
• [Journal Article] Expression cloning of oligomerization-activated genes with cell-proliferating potency by pseudotype retrovirus vector (2004)
  • Author(s): Abe A
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 320 Pages: 920-926
• [Journal Article] Retincic acid syndrome in NOD/scid mice induced by injecting an acute promyelocytic leukemia cell line (2004)
  • Author(s): ninomiya M
  • Journal Title: Leukemia 18 Pages: 442-448
• [Journal Article] TEL-Syk fusion constitutively activates PI3-K/Akt, MAPK and JAK2-independent STAT5 signal pathways (2004)
  • Author(s): Kanie T
  • Journal Title: Leukemia 18 Pages: 548-555
• [Journal Article] Biologic and clinical significance of the FLT3 transcript level in acute myelcid leukemia (2004)
  • Author(s): Ozeki K
  • Journal Title: Blood 103 Pages: 1901-1908
• [Publications] Kanie T: "TEL-Syk fusion constitutively activates PI3-K/Akt, MAPK and JAK2-independent STAT5 signal pathways."Leukemia. 18. 548-555 (2004)
• [Publications] Watamoto K: "Altered interaction of HDAC5 with GATA-1 during MEL cell differentiation."Oncogene. 11. 9176-9184 (2003)
• [Publications] Ozeki N: "Biologic and clinical significance of the FLT3 transcript level in acutemyeloid leukemia"Blood. 1. 1901-1908 (2004)
• [Publications] Matsuno N: "Dual mutations in the AML1 and FLT3 genes are associated with leukemogenesis in acute myeloblastic leukemia of the MO subtype."Leukemia. 17. 2492-2499 (2003)
• [Publications] Kajiguchi T: "Sustained activation of c-jun-terminal kinase (JNK) is closely related to arsenic trioxide-induced apoptosis in an acute myeloid leukemia (M2)-derived cell line, NKM-1."Leukemia. 17. 2189-2195 (2003)
• [Publications] Minami Y: "Different antiapoptotic pathways between wild-type and mutated FLT3 : insights into therapeutic targets in leukemia."Blood. 15. 2969-2975 (2003)
• [Publications] Kazuoki Osumi: "Rapid screening of leukemia fusion transcripts in acute leukemia by Real-time PCR"Leuk Lymphoma. 43. 2291-2299 (2003)
• [Publications] Yuka Hirose: "Successful Treatment with Imatinib Mesylate of a CML Patient in Megakaryoblastic Crisis with Severe Fibrosis"Int J Hematol. 76. 349-353 (2002)
• [Publications] Yosuke Minami: "Selective apoptosis of tandemly duplicated FLT3-transformed leukemia cells by Hsp90 inhibitors"Leukemia. 16. 1535-1540 (2002)
• [Publications] Hitoshi Kiyoi: "Mechanism of constitutive activation of FLT3 with internal tandem duplication in the juxtamembrane domain"Oncogene. 21. 2555-2563 (2002)
• [Publications] Tomoki Naoe: "Prognostic significance of the null genotype of glutathione S-transferase-T1 in patients with acute myeloid leukemia : increased early death after chemotherapy"Leukemia. 16. 203-208 (2002)
• [Publications] Hitoshi Kiyoi: "FLT3 in human hematologic malignancies"Leuk Lymphoma. 43. 1541-1547 (2002)